编者按：全球多中心、Ⅲ期DESTINY-Breast03研究（以下简称DB-03研究）已证实，T-DXd可相较于T-DM1显著改善经抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者PFS。目前，T-DXd已获得NCCN等国际指南推荐做为二线治疗的优选方案。DB-03研究中有将近60%的入组患者来自中国、韩国、日本等亚洲国家，T-DXd在亚洲患者中的疗效和安全性表现如何？2022年2月17日-19日举行的日本肿瘤内科学会年会（JSMO）上，韩国首尔大学医院的林石雅教授报告了DB-03研究的亚洲人群数据。《肿瘤瞭望》特邀上海交通大学医学院附属仁济医院陆劲松教授介绍和解读如下。

 

陆劲松教授：近年来，乳腺癌抗HER2治疗领域取得了许多突破进展。自从曲妥珠单抗开创了HER2阳性乳腺癌靶向治疗时代以后，又陆续出现了其他大分子单抗、小分子TKI、抗体偶联药物（ADC）等。虽然此类患者的生存预后得到极大改善，但也面临进展耐药的问题。回顾抗HER2治疗的重要临床研究来看，在一线治疗方面， CLEOPATRA研究显示曲帕双靶一线治疗的中位PFS为18.7个月；在二线治疗方面，EMILIA研究中T-DM1的中位PFS为9.6个月；而PHEOBE、PHENIX 研究中吡咯替尼±卡培他滨的中位PFS大约为11~12个月；在三线治疗方面，DB-01研究显示T-DXd的中位PFS为19.4个月。从这些数据的间接对比来看，T-DXd即便在三线及以后治疗中，仍可获得非常优异的疗效。

 

T-DXd和T-DM1都是ADC类药物，由曲妥珠单抗、连接子、载荷药物三部分组成，二者主要有以下区别：首先是载荷药物不同，T-DM1连接的是美登素衍生物DM1，而T-DXd连接的是拓扑异构酶-I 抑制剂，是一种强效、广谱的喜树碱类衍生物。其次，T-DM1的硫醚连接子不可裂解，而T-DXd的四肽连接子是可裂解的，在局部释放出的药物可以透过细胞膜进入邻近的肿瘤细胞而发挥旁观者效应。再者是T-DXd具有更高的药物抗体比（DAR），大约为8，而T-DM1的DAR大约为3.5，也就是说T-DXd每个HER2抗体上载荷的化疗药量比T-DM1更高。这些药物机制特征可以解释为什么T-DXd具有更高的疗效，这在DB-01、DB-03等研究中已经得到证实。

 

ΔT-DXd和T-DM1的药物特征

 

在前期DB-01研究取得积极结果的基础上，DB-03是第一个头对头比较T-DXd和T-DM1二线治疗的III期研究。DB-03研究在2021年ESMO大会上作为头号“最新突破摘要”（LBA1）公布；紧接着在2021年SABCS上公布了该研究亚组分析数据。既往的报道已经证实该研究达到了主要终点，取得了令人惊艳的数据，相较于T-DM1组，T-DXd组患者的中位PFS（BICR评估）显著延长（NE vs 6.8个月，P=7.8X10-22）。

 

ΔDB-03研究设计

 

陆劲松教授：DB-03研究在全球人群中取得了积极的阳性结果，亚组分析也非常重要，比如对不同种族人群的疗效分析。DB-03研究中有接近60%的患者来自亚洲，这次JSMO公布的亚洲人群（中国、韩国、日本）数据中，亚洲共入组309例患者，其中包括中国大陆65例，中国香港21例，中国台湾71例，日本68例，韩国84例。在309例患者中，149例分配至T-DXd组，170例分配至T-DM1组。

 

总体上，该研究中亚洲人群和全球人群的基线特征是一致的。我们可以看到，亚洲入组患者中T-DXd组和T-DM1组：有脑转移病史的比例分别为22.1%和22.5%，基线有脑转移病灶的比例分别为16.1%和18.8%；两组患者中有近一半是2线治疗（51.0%vs 46.9%），≥3线治疗也占了近一半；两组中大约60%的患者既往接受过帕妥珠单抗的治疗（59.7%vs 57.5%）。以上这些特征与全球人群基本一致。然而，与全球人群不太一样的是，亚洲人群中的TKI经治比例（22.8%vs 20.6%）比全球人群（16.1%vs 13.7%）更高。

 

Δ全球和亚洲人群的基线特征

 

陆劲松教授：总体上，亚洲人群的疗效与全球人群的获益表现一致。在主要终点方面，亚洲人群T-DXd组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS为未达到，而T-DM1组为5.6个月，T-DXd可使亚洲患者的进展或死亡风险降低73%（HR 0.27，95%CI：0.20~0.38），与总体人群一致。

 

Δ全球和亚洲人群的PFS（BICR评估）

 

在次要终点方面，亚洲人群T-DXd组和T-DM1组由研究者评估的中位PFS分别为25.1和7.0个月，与BICR结果相似，研究者评估T-DXd治疗的进展或死亡风险可降低74%（HR 0.26，95%CI：0.19~0.37）。亚洲人群的OS同样尚未成熟，两组患者的中位OS均为未达到，但已经可以看到T-DXd组的获益趋势，HR为0.51（95%CI：0.25~1.02）。在ORR方面，亚洲人群T-DXd组和T-DM1组的ORR分别为76.5%和31.3%，实际上T-DM1组的ORR已经很优秀了，而T-DXd组可使ORR提高一倍多，两组间的ORR差异达到了45.2%（95%CI：34.7~55.8%）。

 

Δ全球和亚洲人群的PFS（研究者评估）

 

Δ全球和亚洲人群的OS

 

这次报告还分析了各亚组的ORR。总体上，不论患者激素受体（HR）状态、是否接受过帕妥珠单抗治疗、内脏转移状态、治疗线数、是否存在脑转移，T-DXd的ORR均显著优于T-DM1，而且亚组间的T-DXd疗效也表现一致。例如，T-DXd对HR+或HR-患者表现出一致的疗效，ORR分别为78.2%和81.7%。T-DXd对帕妥珠单抗经治或未经治患者的ORR分别为79.6%和79.8%，提示T-DXd对帕妥珠单抗经治或未经治患者显示出一致的疗效，这部分数据是当前临床实践的空白，值得未来进一步探讨。此外，脑转移患者的治疗难度较大，总体疗效不佳，所以我们可以看到T-DM1组的ORR仅为20.5%，但T-DXd组的ORR可达到67.4%，提高了两倍多，两组间的差异达到了46.9%（95%CI：25.6~68.3），这样的疗效提升也是非常不错的。

 

ΔORR的亚组分析

 

陆劲松教授：总体上，亚洲人群的治疗持续时间、任何级别TEAE、严重药物相关TEAE、停药率、减药率均与全球人群一致，且均无TEAE相关死亡。

 

Δ全球人群和亚洲人群的安全性数据

 

在不良事件谱方面，和全球人群一样，亚洲人群T-DXd治疗常见（≥30%）的任何级别TEAE是：恶心（T-DXd和T-DM1：65.3%vs 21.4%）、中性粒细胞减少（47.6%vs 14.5%）、呕吐（42.9%vs 4.4%）、乏力（42.9%vs 23.9%）等。

 

Δ全球和亚洲人群T-DXd治疗常见的任何级别TEAE

 

间质性肺病（ILD）/肺炎是临床比较关注的不良事件，亚洲和全球人群的ILD发生率相似（10.9%vs 10.5%），而且均以1-2级为主，没有发生4-5级的严重ILD/肺炎。日本人群相较于全球人群和亚洲人群，观察到更高比例的ILD/肺炎发生（22.2%vs 10.5%vs 10.9%），但在日本人群中没有观察到≥3级的ILD/肺炎事件。从这些安全性数据来看，亚洲人群T-DXd治疗的安全性、耐受性总体上与全球人群一致，是安全、可控的。

 

Δ全球和亚洲人群的ILD/肺炎发生率

 

陆劲松教授：基于DB-01研究，T-DXd早在2019年已经获得FDA批准用于晚期HER2阳性乳腺癌的三线治疗（接受过两种或以上抗HER2治疗的晚期患者）；而DB-03研究中T-DXd成功挑战T-DM1，这一全新的二线疗法已经于2021年获得FDA的突破性疗法资格认定，并于今年1月纳入优先审查。此外，NCCN、ABC6、ESMO等国际指南已经将T-DXd作为二线治疗优选方案，而且NCCN指南还推荐T-DXd可以用于部分一线治疗，即（新）辅助治疗6个月内（含帕妥珠单抗的方案为12个月内）快速进展的患者。在DB-03研究中，包括中国患者在内的亚洲人群，与全球人群有一致的获益结果。因此，我们期待T-DXd能够尽快获得国内适应症批准，造福更多中国乳腺癌患者。

 

随着新药的不断涌现，抗HER2治疗的选择越来越丰富。对于不同的治疗方案应该如何进行优化和排列，是当前临床热议的话题之一。在晚期治疗方面，目前曲帕双靶仍是一线治疗标准，二线及以后的治疗选择有各类ADC和小分子TKI，目前缺乏无头对头的直接比较。我们从当前各个研究数据的间接比较来看，曲帕一线治疗进展（CLEOPATRA研究PFS大约为18个月）后，二线序贯T-DXd（DB-03研究中PFS大约为25个月）、三线序贯TKI（PHEOBE研究中PFS大约为11个月，该研究中也含有部分三线治疗），可以取得54个月的PFS；而二线序贯TKI（PHEOBE中PFS大约为11个月）、三线序贯T-DXd（DB-01研究中PFS大约为19个月），PFS则大约为48个月。因此，T-DXd用在前线的治疗获益可能更大。当然，这仅仅是基于既往数据的间接推演，希望未来能有相关的临床试验，或者在T-DXd上市后能有更多的真实世界数据来证实这一推演。

 

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专家简介

 

陆劲松 教授

 

上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺外科主任、乳腺疾病多学科综合治疗团队(MDT)召集人

 

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事，CSCO乳腺癌专家委员会常委

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主任委员

 

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组副组长

 

中国抗癌协会家族性肿瘤专业委员会常委

 

中国医师协会外科分会MDT委员会委员

 

中国医师协会外科分会乳腺专业委员会委员

 

上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

上海基因健康专委会常委

 

曾荣获上海市十佳医生称号(2012年)

 

重视乳腺癌手术的肿瘤外科规范化操作，手术风格鲜明，并专长于乳腺癌的手术及多学科综合治疗，在乳腺癌早期诊断、新辅助化疗、辅助治疗等领域有丰富的临床和研究经验