编者按：CDK4/6抑制剂的使用，改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期，但当前关于HR+/HER2-乳腺癌患者总生存的数据较少。日前，MONALEESA-2研究中位随访80个月的总生存结果出炉，并刊登于NEJM杂志。

 

HR+/HER2-乳腺癌是最常见的晚期乳腺癌亚型之一，并且当前仍无法治愈。CDK4/6在该类型的肿瘤生长过程中发挥着关键作用，并在促进肿瘤生长方面有已知的作用。CDK4/6抑制剂（ribociclib、abemaciclib和palbociclib）的使用提高了该类患者群体的无进展生存期（PFS），且均已获批^[2-6]。

 

除维持或提高患者的生活质量外，显著延长总生存也是晚期乳腺癌治疗的主要目标之一。然而，评估接受一线治疗患者的总生存也是具有挑战性的，因为这些晚期乳腺癌患者其疾病进展后生存率也会增加。到目前为止，两项关于ribociclib的试验显示了显著的生存获益。在MONALEESA-7研究中，在既往未接受过内分泌治疗或可能接受了至多一线化疗的晚期绝经前患者中，ribociclib联合内分泌治疗组的总生存明显长于单药内分泌治疗组^[7]。此外，MONALEESA-3研究显示，在绝经后的患者中，一线和二线ribociclib联合fulvestrant治疗比单药fulvestrant的总生存期明显更长^[8]。探索一线治疗效果的MONARCH-3研究（Abemaciclib）和PALOMA-2研究（正在进行中，Palbociclib）均涉及绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，但目前还尚未报告总生存期的最终数据。

 

MONALEESA-2是一项Ⅲ期临床试验，在HR+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者中，评估了ribociclib+来曲唑一线治疗的疗效和安全性。在MONALEESA-2研究中，患者按1∶1的比例进行随机分配，接受ribociclib（每天600mg，每日口服一次，连续21天，随后7天休息，28天为完整周期）或安慰剂治疗。根据有无肝或肺转移进行随机分层。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS，此前已报道）。

 

两组患者均接受来曲唑（连续服用，每天2.5 mg）在MONALEESA-2的主要分析和更新分析中，与安慰剂+来曲唑组相比，ribociclib+来曲唑组的无进展生存期（PFS）显著较长（更新分析的中位数，25.3个月vs.16.0个月；疾病进展或死亡的风险比，0.57；95%CI：0.46～0.70；P＜0.001）。在主要分析和更新分析时，总生存期数据尚不成熟。本次，我们对总生存（OS）的最终分析结果（关键的次要终点）进行汇报。

 

 

2014年1月24日至2015年3月24日，共668例患者被随机分配到ribociclib组（334例）或安慰剂组（334例）。截至最终分析的数据截止日期，ribociclib组334例患者中的30例（9.0%）和安慰剂组334例患者中的17例（5.1%）仍在接受ribociclib+来曲唑或安慰剂+来曲唑的治疗。在所有患者中，中位随访时间为80个月（至少75个月）。在ribociclib组中，试验治疗的中位暴露时间为20.2个月（四分位数范围：7.4～45.1），比首次PFS分析时延长了7个月。安慰剂组中位暴露的持续时间为14.1个月（四分位数范围：7.1～28.9）。

 

 

总生存期的数据分析截止日期是2021年6月10日，对总生存期的最终分析是在400例死亡发生后进行的：其中，ribociclib组334例患者中181例（54.2%），安慰剂组334例患者中219例（65.6%）。ribociclib组334例患者中有8例在治疗期间死亡（2例死于乳腺癌，2例死于呼吸衰竭，1例死于肺炎，3例死于其他原因），安慰剂组330例患者中有3例在治疗期间出现死亡（2例死于乳腺癌，1例死于硬膜下血肿）。

 

显著的总生存获益被观察到，ribociclib组中位总生存期为63.9个月（95%CI：52.4～71.0），安慰剂组的中位总生存期为51.4个月（95%CI：47.2～59.7）（死亡风险比为0.76；95%CI：0.63～0.93，双侧P=0.008）（图1）。

 

 

图1.总生存

 

K-M估计的ribociclib组60个月的总生存率为52.3%（95%CI：46.5～57.7），安慰剂组总生存率为43.9%（95%可信区间：38.3～49.4）；72个月总生存率两组分别是44.2%（95%CI：38.5～49.8）和32.0%（95%CI：26.8～37.3）（表1）。

 

表1.两组患者K-M总生存估计

 

 

根据患者和疾病特征、地域分布、既往治疗和转移部位定义了探索性分析的亚组，并在亚组中进行了总生存分析（图2）。在这些亚组中，使用ribociclib治疗的总生存获益与总体人群的获益结果一致；然而，一些亚组中患者的数量较少，导致了较宽的置信区间。

 

 

图2.亚组患者总生存的探索性分析

 

 

在停止试验方案的患者中，ribociclib组304例患者中有267例（87.8%）接受了后续的抗肿瘤治疗，而安慰剂组317例患者中有286例（90.2%）接受了后续的抗肿瘤治疗（表2）。单药内分泌治疗是最常见的后续抗肿瘤治疗方案，在ribociclib组中有32.9%的患者接受了内分泌治疗，安慰剂组中有29.0%的患者接受了内分泌治疗。在随后的任何治疗线中，ribociclib组（66/304例患者[21.7%]）使用CDK4/6抑制剂（包括palbociclib、abemaciclib和ribociclib）的患者少于安慰剂组（109/317例患者[34.4%]）（表2）。RPSFT敏感性分析用于解释这一现象。在调整了使用CDK4/6抑制剂的治疗后，安慰剂组的中位总生存估计为50.5个月（95%CI：45.0～55.4），而在主要分析中为51.4个月（95%CI：47.2～59.7）（死亡风险比为0.73；95%CI：0.58～0.92）。

 

在意治疗人群中，621例患者中有179例（28.8%）接受单药或联合化疗作为第一种后续治疗方案（ribociclib组中有85例[28.0%]，安慰剂组中有94例[29.7%]）。ribociclib组至第一次后续化疗的中位时间为50.6个月，安慰剂组为38.9个月（接受第一次化疗的风险比为0.74；95%CI：0.61～0.91）。在ribociclib组334例患者中有229例（68.6%）患者报告了使用化疗或在化疗前死亡，而在安慰剂组334例患者中有258例（77.2%）进行了报告。ribociclib组的中位无化疗生存期为39.9个月，安慰剂组的中位无化疗生存期为30.1个月（接受第一次后续化疗或死亡的风险比为0.74；95%CI：0.62～0.89）。

 

表2.后续的抗肿瘤治疗

 

 

 

两个试验组不良事件的发生与先前报道的结果一致。最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少，在ribociclib组63.8%的患者和安慰剂组1.2%的患者中出现。在ribociclib组和安慰剂组中，特别值得关注的3/4级不良事件是肝毒性反应（分别为14.4%和4.8%）和Q-T间期延长（分别为4.5%和2.1%）。在ribociclib组，2例（0.6%）患者发生了3级间质性肺病或肺炎，安慰剂组0例。ribociclib组中没有发生与间质性肺病或肺炎相关的4级不良事件或死亡。

 

 

在该项研究中，与来曲唑单独作为一线治疗的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者相比，加用ribociclib显著延长了患者的总生存，死亡风险比安慰剂组降低24%。K-M分析显示，ribociclib组的总体生存获益大约治疗20个月开始显现，随着随访时间的延长，生存率继续增加。在患者亚组分析中，ribociclib带来的生存获益总体上是一致的。

 

该试验的随访时间很长（中位随访时间为80个月），治疗后的观察为研究提供了额外的发现，特别是在这样长期（＞6.5年）的研究随访中。随后CDK4/6抑制剂的使用对了解生存结果尤为重要。尽管随后在任何治疗线中，安慰剂组使用CDK4/6抑制剂比ribociclib组使用频率更高（34.4%比21.7%），但ribociclib也组有显著的总体生存获益。此外，在调整后续使用CDK4/6抑制剂后，总体生存获益进一步增加。这些发现强调了ribociclib作为晚期乳腺癌患者的早期治疗的实质性好处。

 

MONALEESA-2研究为绝经后女性使用NSAI和CDK4/6抑制剂后总生存的显著改善提供了证据，同时也为HR+/HER2-晚期乳腺癌女性提供了较长的中位总生存期（63.9个月）。ribociclib组超过5年的生存率支持将ribociclib作为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗方案。

 

参考文献：

 

1、Hortobagyi，Gabriel N et al.“Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer.”The New England journal of medicine vol.386，10（2022）:942-950.doi:10.1056/NEJMoa2114663

 

2、Cristofanilli M，Turner NC，Bondarenko I，et al.Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive，HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy（PALOMA-3）:final analysis of the multicentre，double-blind，phase 3 randomised controlled trial.Lancet Oncol 2016;17:425-39.

 

3、Hortobagyi GN，Stemmer SM，Burris HA，et al.Ribociclib as first-line therapy for HR-positive，advanced breast cancer.N Engl J Med 2016;375:1738-48.

 

4、Goetz MP，Toi M，Campone M，et al.MONARCH 3:abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer.J Clin Oncol 2017;35:3638-46.

 

5、Cardoso F，Paluch-Shimon S，Senkus E，et al.5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer（ABC 5）.Ann Oncol 2020;31:1623-49.

 

6、National Comprehensive Cancer Network.Metastatic breast cancer.2020（https://www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/stage_iv_breast-patient.pdf）

 

7、Im S-A，Lu Y-S，Bardia A，et al.Overall survival with ribociclib plus endocrine therapy in breast cancer.N Engl J Med 2019;381:307-16.

 

8、Slamon DJ，Neven P，Chia S，et al.Overall survival with ribociclib plus fulvestrant in advanced breast cancer.N EnglJ Med 2020;382:514-24.