编者按：2022年1月16日，由北京康华中西医发展基金会主办的“谱新章，得芳华—2022年女性肿瘤峰会”圆满举办，就女性高发肿瘤的发展与未来进行了深入探讨。乳腺癌是威胁女性健康的首位恶性肿瘤，近年来随着ADC药物的发展为进一步的精准治疗、后线治疗提供了更多可能。值此盛会，肿瘤瞭望特邀中国医学科学院肿瘤医院马飞教授、西安交通大学第一附属医院杨谨教授对话ADC药物新进展、新格局，为乳腺癌领域续写芳华，带来更多希望。

 

 

肿瘤瞭望：ADC药物以其兼具靶向及细胞毒性的特点被誉为魔法子弹，有哪些ADC药物将为乳腺癌带来更多可能？

 

马飞教授：

 

 

ADC药物研发约有百年历史，近二十年才真正应用于临床，在乳腺癌领域的应用比较广泛。对于HER2阳性乳腺癌，针对HER2靶点的首个ADC药物是T-DM1，由曲妥珠单抗偶联抗微管药物美坦辛衍生物DM1而成；第二个是由抗HER2的IGg1单抗偶联拓扑异构酶抑制剂Dxd而成的T-Dxd，具有独特的旁观者效应；另有正在研发的RC48、SYD985等。对于HER2阴性或三阴性乳腺癌，80~90%的肿瘤细胞可表达TROP-2靶点。因此靶向TROP-2的ADC一个药物是SG，由靶向TROP-2的单克隆抗体与拓扑异构酶抑制剂SN38组成，已获得美国FDA批准上市；另一个是Dato-Dxd，为靶向TROP-2的IgG1单抗偶联DXd而成，二者均具有旁观者效应。在三阴性乳腺癌人群中存在30-40%HER2低表达患者，在激素受体阳性患者中这一比例超过60%，T-Dxd、SYD985、RC48三个ADC药物在该领域有很好的应用前景。此外，还有靶向HER3、LIV1等新靶点的ADC药物正在开发中，将为乳腺癌患者的诊疗带来巨大进步。

 

杨谨教授：

 

 

ADC药物并不是单抗和化疗药物的简单连接，其所载荷的化疗药物与临床有一定区别。以Dxd为例，其作为拓扑异构酶抑制剂exatecan衍生物，活性程度已然超越了传统化疗药物伊立替康的主要活动代谢产物SN38，并在靶向HER2及靶向TROP-2的ADC药物中取得成功，与传统化疗药物交叉耐药可能性小，甚至对于SG耐药后的患者依然有效。

 

肿瘤瞭望：回望2021年，ADC在乳腺癌领域哪些引人注目的进展可能改变乳腺癌的治疗格局？

 

杨谨教授：2021年是ADC药物全面丰收的一年。对于HER2阳性乳腺癌，2021年ESMO公布的DESTINY-Breast03研究可谓过去十年中HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的重大突破。该研究显示对于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的患者，二线采用T-Dxd较T-DM1显著降低疾病复发或死亡风险72%；12个月OS率为94.1%vs 85.9%，显著改善近10%。2021年SABCS进一步公布了该研究的亚组数据，T-Dxd较T-DM1显著改善ORR 79.7%vs 34.2%，特别是对于脑转移的患者，ORR为67.4%vs 20.5%，mPFS分别为15.0月vs 3.0个月，差距达5倍。该研究卓越的成果迅速改写了2022年第一版NCCN指南：一级推荐T-Dxd作为HER2阳性乳腺癌标准的二线治疗方案，并在脚注中增加了对于新辅助或辅助接受过妥妥双靶治疗12个月内进展的患者，可以考虑一线应用T-Dxd。另外，2021年ESMO公布的TULIP研究显示，对于既往接受过T-DM1治疗的三线及以上的患者，SYD985组较医生选择治疗组的mPFS为7.0个月vs 4.9个月，P=0.002，为后线治疗提供了新选择。

 

对于三阴性乳腺癌这块硬骨头则更聚焦TROP-2靶点，2021年ASCO公布的ASCENT研究数据显示，SG较医生选择的化疗方案取得完胜，PFS为5.7个月vs 1.5个月，OS 10.9个月vs 4.个月，亚组分析显示接受过（新）辅助12月内进展的患者以及≥65岁的老年患者，SG具有明显优势。SG良好的疗效和安全性为三阴性乳腺癌后线治疗带来更多希望。2021年SABCS的TROPION-Pantumor01研究是一项泛瘤种研究，Dato-Dxd作为SG的升级版，对三阴性乳腺癌整体人群的ORR达34%，既往未接受过ADC治疗患者的ORR可达52%，意味着此类患者有了更多ADC药物可供选择。

 

肿瘤瞭望：2021年，DESTINY-Breast03研究取得的无与伦比的进展，该研究将带来哪些影响？

 

杨谨教授：DESTINY-Breast03研究结果的迅速改写了NCCN指南、ESMO指南等国际指南，推荐T-Dxd作为二线优选方案。回归到我国二线标准治疗的选择中，需要脚踏实地的探寻适合我国患者的方案，DESTINY-Breast03的研究设计中纳入了60%的帕妥珠单抗治疗人群，其研究设计更符合我国真实世界中双靶诊疗现状。在脑转移患者中，T-Dxd也显示了惊艳的客观缓解率，而OS是否可以改善令人十分期待。在未来，我们也期望T-Dxd能够满足包括稳定脑转移、活动性脑转移、脑膜转移等更复杂的脑转移的临床需求。DESTINY-Breast03研究是DESTINY-Breast系列研究迈向成功一步，在该系列中，DESTINY-Breast04、06正在探索激素受体阳性乳腺癌的疗效，DESTINY-Breast09正在HER2阳性乳腺一线治疗中挑战妥妥双靶方案，期待T-Dxd能够不断突破，为患者带来更多新希望。

 

T-Dxd之所以能够取得突破性的进展，主要基于ADC类药物的三个重要因素。首先是特异性识别HER2的抗体；其次是可裂解的连接子，通过定点释放减少载荷药物的脱靶效应，实现强效的旁观者效应；第三是所载荷的化疗药物与传统化疗药物无交叉耐药，且具有较高的药物抗体比，可实现强大的定向细胞杀伤作用，在一定程度克服HER2阳性乳腺癌异质性问题。

 

肿瘤瞭望：2021年初，《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)》正式刊出并迅速推广普及，请回顾下该共识巡讲的成果，并总结下ADC药物的临床应用注意事项。

 

马飞教授：2020年随着两款ADC药物在我国获批，我国进入了ADC元年。由于ADC药物与传统的靶向药物、化疗药物均不相同，而彼时全球也仅仅批准了8款ADC药物，临床应用经验匮乏，因此我们邀请各个瘤种专家、ADC药物研究者以及跨学科专家共同编纂了全球首部ADC药物应用共识——《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)》，并于2021年初正式颁布。随即我们在全国开展了线上线下相结合的共识巡讲，为临床规范使用ADC药物发挥了重要的推进作用。在巡讲过程中，我们也收到了国际专家对共识的诉求，于是我们启动了英文版的编撰工作，在本版共识的基础上，纳入了全球后续相继获批的十几款ADC药物，尤其是我国自主研发的ADC药物，为全球临床中科学合理用药提供指导。

 

T-Dxd之所以能够取得突破性的进展，主要基于ADC类药物的三个重要因素。首先是特异性识别HER2的抗体；其次是可裂解的连接子，通过定点释放减少载荷药物的脱靶效应，实现强效的旁观者效应；第三是所载荷的化疗药物与传统化疗药物无交叉耐药，且具有较高的药物抗体比，可实现强大的定向细胞杀伤作用，在一定程度克服HER2阳性乳腺癌异质性问题。

 

杨谨教授：我曾完整的学习了《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)》并参与了共识巡讲。该共识由多个瘤种专家参与编写，体现了ADC药物跨线数、跨瘤种、跨分型的特点，意味着未来ADC类药物将极大改写瘤种治疗格局，助力泛癌种治疗的成型。另外由于ADC药物独特的药物机制，该共识对所涉及的ADC药物结构特征、药理特性、毒副反应描述十分详细，使临床医生知其然，亦知其所以然。当下对于我国而言，ADC药物仍比较昂贵，本共识对安全性管理、用药指征给予了非常完善的指导意见，是一部教科书型的共识。

 

肿瘤瞭望：请展望一下未来ADC药物在乳腺癌应用的前景。

 

杨谨教授：首先，ADC药物使乳腺癌的治疗更加精准。第三代ADC药物具有独特的旁观者效应，尤其是T-Dxd等的出现，使乳腺癌HER2表达由二分法过渡到高表达、低表达、阴性的三分法，其对HER2低表达人群的显著疗使三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌部分人群享受到更精准的治疗。其次，ADC药物正在从乳腺癌后线治疗向前线扩展，未来在术后强化辅助治疗乃至新辅助治疗的应用存在无限可能。再者，在三阴性乳腺癌中，已有T-Dxd联合免疫检查点抑制剂的初步探索，其效果一定程度上不受PD-L1表达的影响，期待未来能够探索出更多组合。最后，未来的ADC存在更多可能，比如负载两种化疗药物、负载免疫增强剂或者核素，让临床治疗手段更加多元化、临床选择更丰富。

 

马飞教授：ADC药物兼具靶向药物和化疗药物优势的新型药物，是未来肿瘤治疗的发展方向之一。ADC药物的出现，一方面使更多瘤种实现了靶向治疗，如HER2阳性胃癌、尿路上皮癌等；另一方面对于既往难以成为治疗靶点的生物标志物，实现针对性的靶向药物开发，如TROP-2靶点难以开发出小分子抑制剂，而ADC药物使则成功实现了针对其的靶向治疗。未来ADC药物本身的优化也是重要的发展发现，抗体的优化选择、连接子从不可裂解到可裂解的发展、偶联药物的突破等都将为临床带来更多进步。