编者按：2021年12月31日，《中国癌症杂志》在线发表了《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》（以下简称OFS专家共识）。2021版OFS专家共识增加GnRHa在卵巢功能保护的作用，并对OFS的获益人群等做出了调整。《肿瘤瞭望》特邀该共识执笔专家、复旦大学附属肿瘤医院张剑教授解读如下。

 

肿瘤瞭望：作为执笔专家，请您介绍一下共识的更新背景。

 

 

张剑教授：《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》是在既往共识的基础上，根据大家关注的、最新的一些临床研究结果对相关问题做了一些修改。新版共识主要分为五个部分，前三个部分的阐述与既往的共识类似，仅进行了一些微调。在此基础上新增了两个部分的内容：第一是关于卵巢功能抑制 (OFS) 相关药物在卵巢功能保护方面的应用；第二是鼓励绝经前患者在雌激素充分抑制的前提下参加临床试验。

 

这两部分新增内容都是通过专家投票决定的，也顺应了时代的需求。与欧美国家相比，我国绝经前的年轻患者比较多，这部分患者的对生育功能的需求比较大。在目前的国家政策下，患者对卵巢功能保护的需求是客观存在的，因此我们纳入相关的研究数据，使患者、医生在这份共识中有据可循，这是我们希望达到的目的之一。另外，随着内分泌治疗临床试验的进行以及一些靶向药物的应用，关于绝经前患者是否需要再次开展一些新的临床研究，也出现了一定的争议。所以我们希望通过新版共识，解决相关问题或者引发大家更多的思考。

 

肿瘤瞭望：虽然SOFT研究显示，OFS+TAM/AI可以使整体人群获益，但国内外指南主要推荐OFS用于中高危人群。那么，新版共识对OFS获益人群有哪些更新变化？

 

张剑教授：新版共识是在旧版共识的基础上做了一些变化。旧版共识认为，低危的绝经前患者可以单纯使用三苯氧胺，而中高危患者推荐在OFS的基础上联合三苯氧胺（TAM）或芳香化酶抑制剂 (AI) 。新版共识根据ASTRRA临床研究结果增加了适应症群体。该研究表明，45岁以下的ER+绝经前患者在经过化疗+TAM治疗2年后，仍有95%的患者恢复月经。对于此类患者，在TAM基础上联合戈舍瑞林可以使5年DFS率提高3.6%（91.1% vs 87.5%），5年OS率提高1.6%（99.4% vs 97.8%）。

 

 

基于此，新版OFS专家共识指出：接受化疗序贯SERM单药辅助治疗的EBC患者，如果2年内判定为“非绝经后患者”，建议在SERM的基础上联合OFS治疗。因此，今后我们也可以尝试对小于45岁的相关人群给予这种内分泌治疗的方式。这种通过药物治疗后判断月经状态的方式，能够扩大OFS的适应症人群，这也是新版共识中最大的变化之一。未来随着新的文献披露，OFS专家共识也将会随之更新。

 

肿瘤瞭望：跟欧美国家相比，我们国家有很多年轻的、绝经前的乳腺癌患者，这部分患者可能会有非常强烈的生育需求。GnRHa是避免化疗性腺毒性、降低卵巢功能不全（POI）的重要手段，新版OFS专家共识是如何针对卵巢功能保护进行阐述的呢？

 

张剑教授：本次共识重点阐述了有关OFS的使用是否可以降低卵巢衰竭率的几项临床研究以及一项荟萃分析。第一项临床研究是POEMS研究，该研究证明了在化疗期间使用GnRHa，能够使HR阴性的绝经前患者2年卵巢早衰率从22%下降到8%，具有统计学意义差异；而化疗联合GnRHa相较于化疗不仅能够改善生育率，对远期生存也没有不良影响。

 

 

第二项临床研究也是大家非常熟知的PROMISE研究，这项临床研究纳入了HR阳性或阴性的绝经前患者，结果显示化疗+GnRHa组患者的早期绝经率比化疗组有明显减少，分别为25.9%和8.9%，差异具有统计学差异，对患者的远期生存也没有产生负面的影响。

 

 

另外一项则是2018年发表在JCO杂志上的荟萃分析，纳入5项研究总共873名患者，其中ER+患者约占40%，结果同样显示在化疗基础上联合GnRHa可以显著降低卵巢早衰率，提高治疗后的妊娠率，而且对EFS和OS无显著影响。该荟萃分析的结果与以上两项主流的临床研究非常类似，均表明GnRHa在乳腺癌化疗患者中具有卵巢功能保护作用。

 

 

除了阐述相关证据之外，本次共识也得到了与会专家的认可。专家观点认为：在（新）辅助化疗前和化疗过程中使用卵巢功能抑制药物保护卵巢功能，降低卵巢功能早衰的发生风险，减少生育能力损害；而且推荐化疗前2周开始使用GnRHa，每28天1次，直至化疗结束后2周给予最后一剂药物。

 

目前，卵巢保护相关研究都是在单月剂型中开展的，积累的循证医学证据更多；3月剂型GnRHa能否与短周期化疗（如4个周期的TC方案）联合，也需要进一步的临床研究来证实，对间接比较的研究结果应谨慎解读。

 

肿瘤瞭望：我国乳腺癌的发病高峰是48-50岁，这个年龄段的女性大部分是围绝经期。临床上应该如何考虑围绝经期患者的内分泌治疗？

 

张剑教授：围绝经期是一种绝经前向绝经期过渡的状态。对此类人群参考绝经后患者单独使用AI类药物进行辅助治疗是不合适的，因为此时患者的雌二醇水平仍然有可能大于110 pmol/L或30pg/mL。目前，总体上此类人群的治疗可能海是主要参照绝经前患者，即在OFS基础联合TAM或AI。

 

当然，并不是所有的患者都需要联合OFS治疗。对于围绝经期患者主要有两种处理方式。第一种处理方式是，对于高危患者可以采用药物去势和手术去势的方法。药物去势的患者通常使用GnRHa联合TAM的治疗方案，但考虑到TAM可能会增加子宫内膜癌相关风险，我们可以用GnRHa联合AI来替代。后者在卵巢切除之后直接给予AI治疗，由于患者是高危状态，我们可以将治疗时间延长至5年以上，甚至延长至10年，特别是对于那些有多个淋巴结阳性的患者。由于现在GnRHa均已进入医保，考虑到手术的有创性和不可逆性，因此，新版OFS专家共识依然建议将GnRHa作为绝经前HR阳性早期乳腺癌OFS的首选。

 

第二种处理方式是采用TAM治疗2-3年之后，在治疗过程中观察患者月经的变化，判断患者是否达到绝经状态。如果已经达到绝经状态，就可以将治疗方案转换为AI来满足患者至少5年的治疗需求。这在之前的很多临床研究（例如BIG1-98研究）中都进行了相应的探索和尝试。

 

当然，药物去势方法也存在一些问题，比如治疗一段时间后难以判断患者是否绝经。对此，我们有一种简单的办法：患者在需要判断绝经状态或者即将步入绝经状态的时候，停用所有其它药物，仅使用TAM进行治疗，在治疗过程中观察患者雌二醇的变化。由于TAM和雌二醇存在竞争关系，通过机体的一些反馈作用，竞争性地使雌二醇的水平有所增高。如果停止GnRHa后，患者雌二醇浓度仍旧没有增高，我们可以认为卵巢功能已经衰退而判断其处于绝经后状态；而雌二醇恢复到大于110pmol/L，则认为患者仍然处于非绝经状态，此时需要继续使用GnRHa。我们可以在一定时间间隔内多次采用此方法来确认绝经状态。

 

此外需要注意的是，对于绝经前或围绝经期的OFS药物使用，我们应该尽量在适应症范围内使用相关的药物，具体可以参考药品说明书。