编者按：三阴性乳腺癌患者术后短期内复发风险高，若能够动态监测评估其复发风险，对高复发风险人群在出现转移之前进行早期干预，可提升其治疗疗效，从而降低复发率。本届SABCS大会上，c-TRAK TN研究前瞻性评估了ctDNA监测在经治疗的三阴性乳腺癌患者的作用及其在检出ctDNA的病人中帕博利珠单抗治疗的疗效。《肿瘤瞭望》特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授对该项研究进行了点评分析。

 

 

■ 研究背景：在完成治疗后的早期三阴乳腺癌患者中检测出循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）提示未来的复发风险非常高。极早鉴定出高复发风险的人群以调整强化治疗可能延缓或预防肿瘤的复发。c-TRAK TN试验评估了前瞻性ctDNA监测在经治疗的三阴性乳腺癌病人的作用以及在检出ctDNA的病人中的帕博利珠单抗（PD-1单抗）的疗效。

 

■ 研究方法：c-TRAK TN是一项多中心、Ⅱ期、综合性前瞻性筛查项目的临床试验，入组了经新辅助治疗后有残留病灶（non-pCR）或肿瘤大小超过2cm和/或腋窝淋巴结阳性而接受辅助化疗的早期三阴乳腺癌病人。对肿瘤组织进行测序，找到可使用个体化数字PCR追踪的体细胞突变（BioRad QX200）。病人通过血液标本检查进行每3-12个月1次的动态ctDNA监测（如果标本由COVID原因导致缺失，可延长到18个月），期间检出ctDNA的病人（ctDNA+）将被按2：1随机分配到帕博利珠单抗治疗组（200mg，静脉注射，每3周1次，持续1年）或观察组。除被分配到帕博利珠单抗治疗组外，其他情况下病人和医生对ctDNA结果不知情。ctDNA出现阳性时接受评估确认无临床复发者将开始治疗。

 

 

基于独立数据监查委员会的建议，观察组在2020年6月16日关闭，其后所有ctDNA阳性患者均接受帕博利珠单抗治疗。动态ctDNA监测完成后，每3月1次复诊持续至24个月。该研究预期入组150例患者进行ctDNA监测，假设30%患者在12月内出现ctDNA+，允许的ctDNA+率为双侧95%CI +/-7.3%。两个主要研究终点为：1）. 自ctDNA监测开始后第12和24个月的ctDNA检出率；2）. 帕博利珠单抗治疗后的持续ctDNA清除率：在帕博利珠单抗治疗后6个月检测不到ctDNA或无复发。

 

■ 研究结果：208例病人在2018年1月30日到2019年12月6日入组，185例进行了肿瘤组织测序，其中171例（92.4%）有可跟踪突变和161例纳入ctDNA监测。自ctDNA监测开始后12个月，ctDNA的检出率是27.3%（44/161，95%CI：20.6～34.9）。不同时间点的ctDNA阳性比率分别为：入组时基线23/161（14.3%）， 3个月6/115（5.2%）， 6个月6/99（5.1%）， 9个月7/84（8.3%）， 12个月2/84（2.4%）。另外2位病人因COVID延迟动态监测检出ctDNA阳性时分别为15个月（1/51，2%）和18个月（1/11，9%）。

 

 

 

7位病人未检出ctDNA但出现复发。45位病人纳入该试验的治疗项目（起初31例为帕博利珠单抗治疗组，14例为观察组），其后1例观察组病人重新纳入到帕博利珠单抗治疗组中。在帕博利珠单抗治疗组中，23例（71.9%，23/32）在发现ctDNA阳性时检查找到转移病灶[其中12例（75%，12/16）基线水平ctDNA阳性和11例（69%，11/16）在其他时间点ctDNA阳性）]。另外4位病人拒绝帕博利珠单抗治疗，可能由于COVID原因；其余5例接受帕博利珠单抗治疗，但在分析结果时均未出现持续ctDNA清除并已有4例复发。观察组患者的中位复发时间为4.1个月（95%CI：3.2～未知）。

 

 

 

■ 研究结论：c-TRAK TN研究据所知是首个评估ctDNA检测是否具有指导三阴性乳腺癌强化治疗价值的理论验证研究。相对较少的患者接受了帕博利珠单抗治疗，使评估其潜在疗效变得不可能。在入组时，较多的患者存在影像学未确诊的转移灶。这项发现提示未来临床研究设计，应强调尽早开始ctDNA检测以及更加灵敏/更加频繁的ctDNA检测方案的重要性。

 

 

近年来ctDNA在不少肿瘤被报道可用于检测微量肿瘤残留（MRD），较常规的影像学检测能更早发现肿瘤复发迹象，具有预测预后的价值。而三阴性乳腺癌患者在术后短期内复发风险高，若能够利用ctDNA动态监测评估复发风险，对高复发风险病人在出现转移之前进行早期干预，强化治疗方案如免疫治疗等，可提升疗效，从而降低复发率。该研究首次利用ctDNA动态监控鉴定中高危三阴性乳腺癌病人，并前瞻性进行强化治疗干预，具有重要临床意义。

 

然而该研究的结果却不尽人意，未能证实在ctDNA阳性的患者中使用帕博利珠单抗强化治疗能提高患者的预后。不过该研究再次证实了ctDNA的预警效能，利用ctDNA能够成功地鉴别出高复发风险的三阴型乳腺癌患者，ctDNA在临床上的预后预测价值得到进一步的证实。

 

该研究失败的主要原因有以下几点：

 

一、该研究采用的ctDNA检测方法是数字PCR，这种方法成本较低，但每次检测的具体突变数量仅一个或几个，耐药或复发的肿瘤和原发肿瘤的基因突变可能存在差别，因此容易漏掉肿瘤的突变，灵敏度有限。目前我们采用的NGS技术一次能够检测大量突变，灵敏度显著更高。

 

二、该研究的ctDNA检测频次过低，仅为每3～12个月1次的动态ctDNA监测（如果标本由COVID原因导致缺失，可延长到18个月），这样很难即使发现早期的亚临床级别复发。可能正是因为这样，高达72%的患者在ctDNA阳性时检查发现已有转移，从而导致入组使用帕博利珠单抗治疗的患者仅为5例。

 

三、该研究的强化治疗方案仅为帕博利珠单抗单药，既往转移性三阴乳腺癌对其单药的有效率仅为5～15%，因此若能采用更强的联合化疗或抗血管生成类药物的方案，可能疗效会更好。

 

去年我们在JCO Precision Oncology报道了ctDNA在ER阴性的乳腺癌中可以很好的预测预后1，因此，我们也开展了一项利用ctDNA动态监测筛选高危复发的早期三阴性乳腺癌进行免疫联合治疗的全国多中心前瞻性临床实验，这是目前国内唯一的早期三阴乳腺癌个体化精准治疗研究，希望通过ctDNA监测能够精准筛选高危患者，进行早期有效干预，改善病人预后。

 

与此研究不同的是，我们的临床研究采用的是包含1021个基因的大panel深度检测，灵敏度极高，而且从开始系统治疗前就开始每3-6个月的监测，针对阳性患者的干预治疗也是远较PD-1抗体单药更有效的免疫联合治疗。目前全国早期三阴乳腺癌患者踊跃入组，已在全国13家医院入组151例，初步看到的结果让人鼓舞，期待这个研究能够给早期三阴乳腺癌患者带来更多的治愈机会！

 

专家简介

 

 

刘强教授

 

中山大学孙逸仙纪念医院外科主任

 

逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺外科主任

 

教授、主任医师、研究员、博士生导师

 

中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业

 

新加坡国立大学医学院外科博士

 

回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师

 

ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员

 

亚洲乳腺癌协作组成员

 

中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

 

中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员

 

广东省医学会乳腺病分会主任委员

 

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员

 

参考文献：

 

1. Li， S.， et al. (2020). 「Circulating Tumor DNA Predicts the Response and Prognosis in Patients With Early Breast Cancer Receiving Neoadjuvant Chemotherapy.」JCO Precision Oncology(4): 244-257.