编者按： 2021年12月11-14日，全球血液学领域的年度盛典——第63届美国血液学会年会（ASH）即将拉开帷幕。回首过去的一年，新冠疫情仍然笼罩全球，它改变了世界，也改变着我们对自己的认知。2021，注定是不平凡的一年！在本届ASH大会上，中国学者的研究遍地开花，收获了累累硕果，让我们看到中国医生的坚韧和强大。本次大会报道，《肿瘤瞭望》特别推出“瞭望ASH·中国研究者说”，邀请这些榜上有名的中国研究者，通过小视频与大家“亲切会面”，介绍研究的来龙去脉、所思所想。

 

多发性骨髓瘤是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，复发/难治多发性骨髓瘤（R/R MM）有重大的未满足的医学需求。B细胞成熟抗原（BCMA）靶向的嵌合抗原受体（CAR）基因工程修饰的T细胞，被认为是一种有望治愈多发性骨髓瘤的新手段。CT053是由科济生物自主研发的一款用于治疗R/R MM患者的全人BCMA靶向的CAR T细胞产品，使用全人抗BCMA scFv（单链抗体）结构域，可以进一步降低免疫原性并提高安全性。在2021年的美国血液学年会（ASH）上，由首都医科大学附属朝阳医院陈文明教授、苏州大学附属第一医院傅琤琤教授、浙江大学附属第一医院蔡真教授共同牵头，在中国开展的CT053在难治复发性多发性骨髓瘤的I期临床研究——LUMMICAR研究，取得了最新进展（大会摘要号：2821）。本期我们特邀陈文明教授与大家分享该项研究的最新研究结果。

 

 

CT053是一种人源CAR-T细胞疗法，包含BCMA特异性单链可变片段（25C2），它是中国首个获得美国食品和药物管理局（FDA）的再生医学先进疗法（RMAT）的细胞治疗候选药物，并被欧洲药品管理局纳入优先药物（PRIME）计划。CT053的临床试验LUMMICAR研究（NCT03975907）正在进行。在此，我们报告了LUMMICAR研究I期12个月的随访数据。

 

 

研究对象为既往接受过3种药物治疗的RRMM患者，包括至少一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节药物。根据CTCAE v5.0对不良事件（AE）进行分级；根据ASTCT CRS共识分级系统对细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性进行分级（Lee DW et al， 2019）。按照IMWG 2016标准进行评估。最小残留病（MRD）通过二代流式细胞术检测，其最低灵敏度为1/105 ；通过实时定量聚合酶链反应（qPCR）监测受试者外周血中的有核细胞和CAR-T细胞的拷贝数。

 

 

共有14例受试者接受了CT053输注，中位年龄54岁（34-62岁）。3例受试者输注剂量为1.0×108 CAR-T细胞，11例受试者输注剂量为1.5×108 CAR-T细胞。截至2021年7月8日，14名受试者自输注后平均随访13.6个月。在14名受试者中，11名（78.6%）接受了自体干细胞移植，2名（14.2%）在基线检查时患有髓外病变，2名（14.3%）患为ISS- III期，5名（35.7%）患有高危细胞遗传学特征。

 

结果显示，14名受试者的总有效率为100%，其中11名受试者获得严格的完全应答（sCR，78.6%），2名受试者有非常好的部分应答（VGPR），1名受试者有部分应答，其中≥VGPR率为92.9%。4名受试者在第52周达到sCR。12个月无进展生存率（PFS）为85.7%。中位随访时间为13.6个月，未达到中位缓解时间和中位PFS。所有11名sCR受试者MRD均为阴性，9名受试者达到持续CR/sCR超过12个月（见下图）。三名受试者病情进展，其中两名受试者在第16周出现髓外病变。值得注意的是，无髓外病变的受试者其CR/sCR比率为91.7%（11/12），1年PFS率达到100%。

 

 

安全性方面，最常见的不良事件是预期的血液毒性。所有受试者（100%）都有≥ 3级中性粒细胞减少症，91.7%有≥ 3级血小板减少，大多数受试者在2周内恢复到≤2级。未报告剂量限制性毒性或治疗相关死亡。此外，没有观察到≥ 3级CRS或神经毒性，92.9%的受试者（13/14）有1级或2级CRS（9例1级，4例2级）。CRS发生的中位时间数为输液后6天（范围2-12天），持续中位时间为7天。除1例3级肺部感染外，未报告严重感染。随访期间，CT053细胞增殖水平维持良好，未检测到免疫原性。

 

 

该项结果表明，CT053 CAR-T细胞治疗在RRMM患者可获得深度、持久的治疗反应，包括高MRD阴性和高sCR率，并且显示出可接受的安全性。

 

 

在CT053前期的探索中，我们发现其有效剂量是1×108或1.5×108。于是我们在这项Ⅰ期临床试验中，进一步考察了上述两种有效剂量在RRMM患者中的有效性和安全性。研究采用福达拉滨、环磷酰胺治疗3天的清零方案，然后休息一天，接着再输注CAR-T细胞并进行观察。目前，Ⅰ期研究中有14例已完成，Ⅱ期正在进行过程中。

 

我们本次研究纳入的14例受试者中有一半是高危人群，其中14.3%伴有髓外浆细胞病，既往接受过中位6种治疗方案，14.3%为ISS-Ⅲ期。在有效剂量方面，不论是1×108还是1.5×108，所有患者都能够得到比较好的耐受性。总体来说，主要不良反应还是CRS，CRS发生率接近93%，均为1、2级，没有3级CRS。另外，血液学毒性是CAR-T细胞治疗常见的不良反应，3级以上血液学毒性一般都能在2周内恢复。有些血液学毒性尽管发生率比较高，但是恢复挺快的，没有发现剂量限制性毒性，并且在一年以上的随访中也没有治疗相关的不良反应的发生，也没有免疫相关的不良反应的发现。

 

从有效性来看，14例都能得到PR以上的有效性。其中VGPR以上的有效性92.9%，CR/sCR以上的患者占78.6%，应该说这一部分患者疗效非常好。值得一提的是，我们测了11例患者的MRD，这些患者都能得到MRD阴性，在一年内还有10例患者保持MRD阴性，也就是说90%以上的患者MRD阴性持续一年以上。中位随访13.6个月，所有的患者都是有效的，尤其是MRD阴性患者，能达到MRD阴性的患者sCR率是78.6%，疗效非常好。

 

此外，大家非常关心的是有浆细胞瘤和没有浆细胞瘤的疗效对比。我们的研究结果显示，如果患者没有浆细胞瘤，CR/sCR率为90%以上，1年PFS率为85.7%。如果有浆细胞瘤，有一部分患者在一年之内出现了疾病进展。

 

总体来说，CT053在RRMM患者中的疗效和安全性非常好，没有3级以上的CRS或神经毒性，也没有治疗相关的死亡病例。我们期待进一步的II临床试验。

 

专家简介

 

陈文明教授

 

主任医师，教授，医学博士，博士生导师

 

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任

 

北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任

 

首都医科大学血液病学系主任

 

北京市卫生系统“215”人才学科带头人

 

医学参考报检验医学编辑部主任

 

北京市医管局登峰人才团队及多发性骨髓瘤重点专业带头人，朝阳学者

 

国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员

 

亚洲骨髓瘤网(AMN)常委

 

中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员

 

中国医师协会血液科医师分会委员骨髓瘤专家委员会副主任委员

 

中国免疫学会血液免疫分会常委

 

中国中西医结合学会血液病专业委员会常委骨髓瘤专家委员会副主任委员

 

中国老年医学学会血液学分会常委

 

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟常委

 

中国抗癌协会血液肿瘤分会常委

 

中国老年医学学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液肿瘤分会常委

 

中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员

 

中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员

 

北京中西医结合学会血液学专业委员会副主任委员

 

京津冀中西医结合血液病联盟副理事长

 

先后获国家科技重大专项2项（组长、副组长）、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等10余项资助，发表学术论文200余篇。主编专著3部、主译专著1部、主编教材2部、参编教材2部、参编专著2部。