2021年12月11-14日，全球血液学领域的年度盛典——第63届美国血液学会年会（ASH）即将拉开帷幕。回首过去的一年，新冠疫情仍然笼罩全球，它改变了世界，也改变着我们对自己的认知。
编者按：2021年12月11-14日，全球血液学领域的年度盛典——第63届美国血液学会年会（ASH）即将拉开帷幕。回首过去的一年，新冠疫情仍然笼罩全球，它改变了世界，也改变着我们对自己的认知。2021，注定是不平凡的一年！在本届ASH大会上，中国学者的研究遍地开花，收获了累累硕果，让我们看到中国医生的坚韧和强大。本次大会报道，《肿瘤瞭望》特别推出“瞭望ASH·中国研究者说”，邀请这些榜上有名的中国研究者，通过小视频与大家“亲切会面”，介绍研究的来龙去脉、所思所想。
本期我们荣幸地邀请到胡凯教授，分享团队针对难治性/复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者在CAR-T治疗失败之后，采用自体造血干细胞移植联合另一靶向的CAR-T细胞治疗的临床探索（大会摘要号：657）。
研究背景
难治/复发性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）的预后极差，尤其是对未能接受CD19特异性嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗的患者。大多数r/r B-NHL患者甚至连续自体造血干细胞移植（ASCT）之后仍无法维持持久缓解。
研究目的
为了延长r/r B-NHL患者的无复发生存期（RFS），我们尝试采用ASCT联合和另一种靶向人源化CAR-T细胞治疗既往鼠源CD19-CAR-T细胞治疗失败的r/r B-NHL患者，评估其安全性和有效性。
研究方法
从2019年12月至2021年3月，研究共纳入12例既往鼠源CD19-CAR-T细胞治疗失败的r/r B-NHL患者，中位年龄38岁（16-68岁），诊断包括：8例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、3例伯基特淋巴瘤（BL）和1例原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）。IPI评分中位数为3分（范围2-4），9例患者（9/12，75%）有结外病变，6例含TP53突变（6/12，50%）。所有患者的病情均为进展性疾病。
为了进一步减轻肿瘤负担，所有患者在移植前接受联合化疗。试验前，免疫组化证实肿瘤组织中CD20和CD22抗原表达阳性，根据抗原表达选择靶点。采用基于BEAM的预处理方案，通过定量PCR和流式细胞术监测CAR-T细胞的动力学和功能。移植后每3个月通过PET-CT评估疗效。
研究结果
自体外周血干细胞输注CD34+细胞中位数为3.91（范围0.46-9.46）×106/kg，干细胞移植后第2天输注人源化CAR-T细胞中位数为1.85（范围0.13-3.26）×106/kg，包括靶抗原CD20（7/12，58.3%）和CD22（5/12，41.7%）。结果显示，11例患者发生细胞因子释放综合征（CRS），其中Ⅰ级5例，Ⅱ级3例，Ⅲ级3例，1例发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）；III级CRS患者基线检查细胞因子IFN-γ和IL-6的峰值明显高于I-II级CRS患者，尤其是ICANS患者。6例II级和III级CRS患者使用糖皮质激素缓解。
所有病例分别在移植后的中位14天（范围9-22）和14天（范围8-35）完成中性粒细胞和血小板的输注。7例出现细菌性肠炎，7例发生肺炎。CAR-T细胞在输注后的中位11（范围7-28）天在体内达到峰值，中位峰值水平为20.3（范围0.13-60.4）×106/L，与输注CAR的数量呈正相关。分析显示，移植前的肿瘤负担与CAR-T细胞的扩增无显著相关性。CAR-T细胞在体内的平均持续时间为30天，迄今为止最长的持续时间为移植后139天。
中位随访266（范围118-565）天，9/12（75%）患者存活，7例（7/12，58.3%）获得完全缓解（CR），2例（2/12，16.7%）获得PD和肿瘤生存。Kaplan-Meier生存分析显示，移植后9个月OS和PFS率分别为71.3%和66.6%。2例（2/12，16.7%）BL患者和DLBCL患者（1/12，8.3%）死于PD。在移植后的第一个月内，观察到疾病进展患者的累积CAR T细胞水平（AUC）显著低于有持久反应的患者（P<0.0001）。CD20 CAR-T组的所有病例（7/7，100%）和CD22 CAR-T组的2例（2/5，40%）均记录到B细胞再生障碍。
研究结论
按照目前的方案，发现了令人鼓舞的疾病控制；并且并发症是轻微的，CRS是可以控制的，对造血重建没有影响。该项研究表明，ASCT联合另一种靶向人源化CAR-T治疗是鼠化CD19-CAR-T失败后r/r B-NHL的安全有效的挽救策略。后期将进一步跟踪随访。
专家点评
我们在临床上经常遇到这样一部分病人，既往接受过鼠源CD19 CAR-T治疗，曾经对CAR-T治疗产生过一定的疗效，或者在既往化疗过程中对化疗有所反应，然而其疗效持续时间较短，缓解的深度较低，很多病人仅处于疾病控制或者部分缓解的状态，而且很快就复发了。
这种情况下，患者对自体CAR-T细胞治疗还是有效的，对化疗也有所反应，接下来如何利用他们对治疗还有反应的特点来设计一个更好的治疗策略，帮助患者达到更深的疾病缓解和长期生存，我们认为自体造血干细胞移植（ASCT）是首选方案；CAR-T细胞治疗方面，既往用过鼠源的CD19 CAR-T细胞，在此基础上我们可以换用一个靶点、采用人源的CAR-T细胞来进行治疗。以上就是我们这项研究的设计思路，采用ASCT联合另外一个靶点的自体CAR-T细胞治疗来治疗既往CAR-T治疗失败或复发的患者。
ASCT和CAR-T细胞治疗的联合治疗本身存在协同作用，可以进一步提高CAR-T细胞治疗和ASCT的疗效，并且在整个治疗过程中，相对于异体移植而言治疗的不良反应相对较少，安全性更好。
该项临床研究的结果证实了我们最初的想法。目前，国内很多移植中心、CAR-T细胞治疗中心也在尝试ASCT联合自体CAR-T细胞治疗的治疗模式。我们也非常高兴地看到相关专家的治疗文献和报道，与我们得出的结论相似。我们相信，ASCT联合自体CAR-T细胞治疗的治疗模式对于临床上特定的、复发难治的患者人群具有较好的疗效，能够进一步提高患者生存，基本实现治愈。
专家简介
胡凯教授
主任医师 临床医学血液病学博士
毕业于华西医科大学及北京大学医学部
工作经历：
2019年至今 高博医疗集团北京博仁医院成人淋巴瘤/骨髓瘤科主任
2014-2019年 北京大学第三医院血液科副主任医师
专业方向:
淋巴瘤及骨髓瘤诊断及治疗、血液恶性肿瘤的免疫治疗、造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会T细胞淋巴瘤工作组委员，北京围手术期医学研究会血液专业委员会委员，北京学会市级“枢纽型”社会组织专家委员会成员，北京市医学会血液委员会青年委员，Blood中文版青年编委。第一作者或通信作者发表中英文论文30余篇，参编参译著作5本。
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