编者按:本文报告了一例HR-/HER2+乳腺癌患者，在根治术后错过了抗HER2辅助治疗，于术后3年发生复发和转移，在晚期一线治疗期间随机分配至安慰剂组而与曲帕双靶治疗失之交臂，单靶治疗仅获得8.3个月的PFS；在二线治疗期间，患者随机分配至T-DM1组而获得了已达46个月PFS，较EMILIA研究试验组的中位PFS长30个月，且安全性良好。该病例提示，在HER2阳性乳腺癌的全程管理中，若能给予及时、充分的抗HER2治疗，将最大程度降低术后复发风险和晚期疾病进展风险。

 

 

 

患者王XX，女，47岁（未绝经）。

 

2013-12-04因“左乳腺肿物”于吉林省柳河医院行“左乳癌根治术”。术后病理：（左乳）肿物大小5*4cm，浸润性导管癌II级，淋巴结10/13（+）；免疫组化：ER（-），PR（-），Her-2(3+），Ki-67（40%）。

 

2014-01至2014-05于当地医院行TEC方案辅助化疗6周期（紫杉醇240mg；表柔比星80mg；环磷酰胺800mg），未行靶向治疗及胸壁放疗。

 

2017-03因腰部疼痛于我院就诊，2017-03-02行CT示：肝多发转移瘤，多发骨转移瘤。

 

 

Δ2017-03-02 CT检查

 

诊断：右乳癌术后肝转移、骨转移（HR-/HER2+）

 

 

 

2017-03-10入组罗氏YO29296临床研究（比较帕妥珠单抗与安慰剂分别与赫赛汀+多西他赛联用在一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性的Ⅲ期研究）。

 

患者被随机分配至安慰剂组，于2017-03-10开始接受安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛治疗6周期，序贯安慰剂+曲妥珠单抗治疗6周期。

 

2017-11-20复查增强CT示：腹腔、后腹腔淋巴结肿大，PD出组。

 

治疗期间每2周期评价一次：最佳疗效为PR；PFS为8.3个月。

 

 

Δ一线治疗期间的CT疗效评价

 

 

2017-11-22入选罗氏BO29919临床研究（一项旨在患有 HER2 阳性转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌，并且既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗转移性疾病的中国患者中，比较 TRASTUZUMAB EMTANSINE 与卡培他滨加拉帕替尼的安全性和有效性的 III 期、随机、多中心、开放性临床试验）。

 

患者被随机分配至试验组，于2017-12-07开始行T-DM1（3.6 mg/kg q3w IV）治疗至今，未进展。

 

不良事件（AE）：主要为ALT及AST升高，I级；对症后好转，未出现其他血液学毒性，耐受性良好。

 

最佳疗效：PR。

 

 

Δ二线治疗期间的CT疗效评价

 

 

患者为绝经前女性，右乳癌术后，肝转移、骨转移、腹腔淋巴结转移，HR-/HER2+。术后仅接受TEC辅助化疗6周期，DFS为39月；2017-03-10至2017-11-20：曲妥珠单抗+多西他赛6周期序贯曲妥珠单抗靶向治疗6周期，最佳疗效PR，PFS为8.3月；2017-12-07至今接受T-DM1二线治疗（3.6 mg/kg q3w IV），PFS＞46个月，患者耐受性良好。

 

 

病例点评专家

 

 

张清媛教授

 

主任医师、教授、博士生导师、省教学名师

 

黑龙江省肿瘤防治研究所所长

 

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长

 

肿瘤学国家重点专科带头人

 

国家百千万人才工程入选者

 

国家突出贡献中青年专家

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员

 

中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

 

这是一例初诊为T3N1M0的HR-/HER2+乳腺癌患者。根据APHYNITY研究，无论是接受标准1年曲妥珠单抗还是曲帕双靶辅助治疗，患者都将有90%以上的机会获得3年iDFS（90.2% vs 92.0%），但患者在术后仅接受了6个周期的TEC辅助化疗，并在39个月发生复发和转移。

 

在HER2阳性晚期一线治疗中，CLEOPATRA研究已确立曲帕双靶+化疗的标准方案，曲帕双靶相较于单靶治疗可显著延长PFS（18.7 vs 12.4个月）和OS（57.1 vs 40.8个月）；该研究中有90%的患者未接受过曲妥珠单抗治疗，曲帕双靶可使PFS风险和OS分别降低40%和35%。PERUSE研究则表明，曲帕双靶联合不同紫杉类（多西他赛、紫杉醇、白蛋白紫杉醇）的PFS和OS分别达20.7个月和65.3个月，其中未接受过曲妥珠单抗治疗的PFS 和OS甚至达23.4个月和73.5个月。因此，无论是未接受过曲妥珠单抗（新）辅助的患者，还是曲妥珠单抗（新）辅助后＞12个月复发的患者，国内外权威指南均推荐曲帕双靶+化疗是优选的一线治疗方案。遗憾的是，患者在随机分组中进入了安慰剂组，在曲妥珠单抗+化疗的单靶方案下获得8.3个月的PFS，第二次与最佳治疗方案失之交臂。

 

对于HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗，EMILIA研究证实，T-DM1可较拉帕替尼+卡培他滨显著延长患者PFS（9.6 vs 6.4个月）和OS（30.9 vs 25.1个月），2021年ESMO更新的EMILIA研究亚洲人群数据显示OS同样获益明显（34.3 vs 22.7个月），且安全性良好（T-DM1的≥3级AE率和停药率均低于LC组）。因此，目前国内外指南均将T-DM1作为HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗方案。当前病例印证了EMILIA研究结果，患者在二线治疗中进入BO29919临床研究，并幸运地分配至T-DM1组，从2017-12-07开始治疗至今，PFS已长达46个月，且耐受性良好（仅出现轻度的ALT及AST升高）。

 

对于晚期抗HER2治疗的持续时间应该多长？目前NCCN等指南均认为可持续用药至发生疾病进展或毒性不可耐受。T-DM1在临床试验和真实世界中的安全性良好，常见的不良反应是血小板降低、中性粒细胞减少等血液毒性，但临床上可控性很好。