编者按：近年来，肺癌领域的新药研发及创新疗法层出不穷。2021年第22届IASLC世界肺癌大会（WCLC）以线上会议的形式于9月8～14日圆满举行，在会议中靶向、免疫治疗仍是重头戏。《肿瘤瞭望》小编特邀请到浙江大学医学院附属第一医院的周建英教授，针对临床实践中的治疗难点，为读者评述此次大会中或能改变晚期NSCLC治疗格局的一些重要研究进展。

 

 

靶向治疗是ALK⁺/ROS1⁺患者的首选治疗方案。目前，ALK⁺NSCLC临床治疗的药物选择众多，一代ALK抑制剂克唑替尼，二代ALK抑制剂塞瑞替尼，阿来替尼均已进入医保。同时还有更多的ALK抑制剂即将来到，为临床提供了大量的治疗选择。

 

Profile系列研究显示一代克唑替尼一线治疗ALK⁺/ROS1⁺晚期NSCLC的中位PFS为8-10个月。二代塞瑞替尼450mg随餐给药在ASCEND-8中展示了更为良好的疗效及依从性，而在亚洲人群中，患者的生存获益更多，目前中位随访时间已经超过38个月，但mPFS 仍未达到，3年的OS率高达93%，3年PFS率达到59%。这与塞瑞替尼在ASCEND-4，ASCEND-5等临床研究中展现的趋势一致。

 

阿来替尼在ALEX，J-ALEX研究中均展现了较一代ALK抑制剂更长的PFS获益。在J-ALEX公布的生存数据中，阿来替尼组与对照组的5年OS率并无统计学差异，但值得注意的是，对照组患者有一定比例在进展后进一步接受阿来替尼的治疗。

 

一代ALK-TKI一线治疗耐药后，若出现ALK酪氨酸激酶结构域的二次突变，后续选择二代ALK-TKI可令患者进一步获益。塞瑞替尼对一代耐药后的ALK基因突变或非靶突变均有作用。二代测序（NGS）能明确具体耐药突变类型，利于后续药物选择，例如一代ALK-TKI耐药后出现常见的L1196M突变，可选用对其敏感的塞瑞替尼治疗。

 

二代ALK抑制剂耐药后，可以考虑换用其他二代ALK抑制剂。如ASCEND-9研究显示，塞瑞替尼在阿来替尼进展的人群中仍然展现了一定疗效，包括对脑部病灶的控制。同样，临床上可以采用NGS测序结果指导下一步的用药方案。

 

 

EGFR⁺/ALK⁺非小细胞肺癌（NSCLC）患者首选一线靶向治疗，免疫治疗既往被认为是这类患者的治疗禁区，但近年来有研究发现部分驱动基因阳性患者也可从免疫治疗中获益。

 

今年WCLC一项单臂II期多中心临床研究分析了帕博利珠单抗联合化疗用于后线治疗靶向耐药的EGFR⁺/ALK⁺晚期NSCLC的疗效及安全性。采用卡铂（AUC 5）+培美曲塞（500mg/m²）联合帕博利珠单抗200mg治疗，每三周一次，4周后接受培美曲塞联合帕博利珠单抗维持治疗，治疗上限为2年。主要研究终点为研究者评估的应答率（RR），次要研究终点为无进展生存（PFS）及总生存（OS）。

 

 

 

图1  研究设计与结果分析

2021WCLC-OA09.03

 

研究共纳入33例患者，EGFR⁺和ALK⁺分别为26例和7例。免疫联合化疗治疗EGFR⁺和ALK⁺患者ORR分别为42%和29%。总人群PFS为7.3个月，12个月PFS率为26%，中位OS为20.6个月，12个月OS率为61%。其中，26例EGFR+患者的中位PFS为8.3个月，12月PFS率29%，中位OS位22.2个月，12个月OS率76%。7例ALK+患者的中位PFS为2.9个月，12个月PFS率为14%，中位OS为2.9个月，12个月OS率14%。亚组分析发现，17例患者PD-L1≥1%，但PD-L1≥1%和＜1%组患者的获益未见明显差异。（见图1）

 

上述临床研究提示，帕博利珠单抗联合化疗为EGFR⁺靶向治疗耐药的患者带来了一定的获益，RR可达42%，中位PFS可达8.3个月。对ALK⁺患者，研究纳入例数较少，疗效有限，还需进一步证实。

 

 

NSCLC中EGFR ex20ins约占2%^[1]，在EGFR突变NSCLC中占4%~10%^[2-6]。目前尚无针对该靶点的靶向药物获批，一二三代TKI均对EGFR20ins不敏感，ORR ＜10%以内，PFS<4个月。Mobocertinib（TAK-788）是针对EGFR20外显子插入突变的小分子TKI类药物，前期研究结果显示（2020WCLC，见图2），接受标准剂量治疗的铂类经治患者，中位缓解持续时间（DOR）为13.9个月，疾病控制率（DCR）为78%，mPFS达7.3个月。

 

 

图2  2020WCLC披露的研究数据

 

今年WCLC报道的一项研究探索了既往经TKI治疗后疾病得到控制的EGFR 20ins晚期NSCLC患者接受TAK-788治疗的疗效及安全性。研究最终纳入20例患者，均为既往接受TKI治疗且疾病缓解或控制时间≥6个月后进展的患者。进展后的转移部位的中位数为3.5个，50%的患者基线存在脑转移，80%的患者曾接受过铂类药物为基础的化疗，65%的患者曾接受过免疫检查点抑制剂治疗，曾接受的TKI类药物包括帕唑帕尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼等。

 

研究结果显示，中位随访时间为14.2个月，独立评审委员会（IRC）评估ORR为40%，研究者评估ORR为20%，DOR达13.0个月，DCR达90%，IRC评估中位PFS为7.3个月，中位OS未达到，6个月OS率为94.7%，12个月OS率为78.6%（见图3）。最常见的治疗相关不良反应（TRAEs）为腹泻（90%），≥3级TRAEs发生率为20%，3度及以上腹泻仅1例，严重AE发生率为35%，2例患者因AE导致治疗终止。（见图4）

 

 

 

图3  研究设计与结果分析

2021WCLC-OA15.01

 

 

图4  研究不良反应

2021WCLC-OA15.01

 

这项研究表明，Mobocertinib对既往接受EGFR-TKI治疗且疾病控制≥6月后进展的EGFR 20ins晚期NSCLC具有一定疗效，ORR可达40%，DOR能达13个月，且安全可控。

 

 

MET第14号外显子（ex14）跳跃突变在NSCLC中约占3%，以老年（>70岁）、女性、吸烟者多见。Amivantamab（JNJ-372）是一款人源化EGFR-MET双特异性抗体，可通过结合胞外段区域，促进受体-抗体复合物的降解，既往研究显示其对EGFR 20ins的晚期NSCLC具有一定疗效。今年WCLC公布了CHRYSALIS研究初步结果，该研究探索了Amivantamab治疗携带MET ex14跳跃突变晚期NSCLC患者的疗效及安全性。

 

研究包括I期剂量爬坡及队列扩展阶段，纳入携带MET ex14跳跃突变的晚期NSCLC患者，且既往经过标准治疗后疾病进展或拒绝接受标准治疗，基于前期爬坡数据，标准治疗为1050 mg（<80kg）或1400 mg（≥80kg），前4周每周给药一次，随后每两周给药一次。研究共纳入19例患者，既往中位治疗线数为两线，包括克唑替尼、特泊替尼及抗MET突变抗体类药物。研究结果显示，在14例疗效可评估患者中，9例（64%）达到部分缓解（PR），该疗法对初治及经治患者均有疗效，在7例MET TKIs经治患者中，4例获得PR，中位起效时间为4.1个月，中位DOR未到达，14例可评估病例中11例仍治疗持续中。安全性与以往研究报道相仿， ≥3级TRAE 16%，主要为呼吸困难、低蛋白血症和皮疹，与AE相关的减量为11%，停药率5%。（见图5）

 

 

 

 

 

图5  研究设计与结果分析

2021WCLC-OA15.03

 

该研究结果证实了Amivantamab在MET ex14的晚期NSCLC中的EGFR-MET双特异性抗体疗效，PR达64%，且对初治、经治患者均有效，安全性方面与以往报道相仿。目前，针对MET ex14的患者，已有特泊替尼及沃利替尼等治疗药物，Amivantamab能否成为新的治疗选择值得期待。

 

 

RET基因融合作为罕见突变基因，在NSCLC中约占1～2%，患者多具有相对年轻、易发生淋巴转移、确诊时发生脑转移比例较高等特点，预后往往不佳。在特异性RET TKI出现之前，晚期RET⁺NSCLC患者治疗选择非常有限，一线标准化疗，或免疫治疗、多靶点激酶抑制剂等治疗的整体疗效均欠佳。

 

LIBETTO-321研究是一项旨在评估Selpercatinib用于中国初治或经治的局部晚期或转移性RET融合阳性的实体瘤患者疗效与安全性的开放标签、多中心、2期临床试验。共招募77例RET⁺晚期实体瘤中国患者，包括47例RET⁺NSCLC，其中26人被纳入主要分析组（PAS）。在26名PAS患者中，IRC评估的ORR为69.2%，8例初治患者的ORR达87.5%，18例经治患者为61.1%。中位起效时间（TTR）为1.8个月，中位DOR未达到，94.4%的患者仍保持应答（中位随访9.7个月）。

 

在所有47例NSCLC患者中，ORR为66.0%，11例初治患者的ORR达到90.9%，36例经治患者为58.3%。中位TTR为1.8个月，中位DOR未达到，96.8%的患者仍保持应答（中位随访10.3个月）。在安全性方面，Selpercatinib总体耐受性良好，大多数AE可控且可逆，最常见的≥3级TRAEs是丙氨酸转氨酶水平升高（15.6%）、天冬氨酸转氨酶增加（15.6%）、高血压（15.6%）等。3.9%（n=3）的患者因TRAE停药，32.5%的患者需要减量。（见图6）

 

 

 

 

图6  LIBETTO-321研究结果分析

2021WCLC-MA02.01

 

另一项ARROW研究中国队列评估了Pralsetinib治疗中国RET⁺晚期NSCLC的疗效和安全性。中国队列共招募了68名患者，其中37例经铂类化疗的，31例既往没有接受过全身治疗。

 

对既往接受过化疗的患者，中位随访17.0个月后， ORR为 66.7%。3%的患者获得CR，63.6%达PR。中位起效时间为1.89个月。6个月和9个月DOR率分别为77.3%和50.0% 。中位治疗持续时间为14.65个月。在既往未接受治疗的患者中，中位随访时间8.2个月，ORR达80%，其中6.7%获得CR，73.3% 为PR。中位起效时间为1.87个月。6个月和9个月DOR率分别为76.7%和38.3%。中位治疗持续时间为7.13个月。两类患者中分别有68.18% 和79.17% 的应答者继续接受治疗。Pralsetinib在中国人群中同样显示出安全性可控，具有良好的耐受性。98.5%的患者有TRAEs，10.3%因TRAE停药，发生率≥5%的≥3级TRAE包括淋巴细胞计数减少 (5.9%)、白细胞减少 (5.9%) 和低磷酸盐血症 (11.8%)。（见图7）

 

 

 

 

图7  两组人群治疗情况 

2021WCLC-MA02.02

 

这两项研究证实了塞尔帕替尼和普拉帕尼对中国RET⁺NSCLC患者具有快速、持久应答的优异疗效，对初治患者ORR高达80%，对经治患者ORR也可达60%。这两个药物有望改变中国RET⁺晚期NSCLC患者的治疗格局，为患者带来明显的获益。

 

参考文献：

 

1. Noura J Choudhury， et al. Clin Cancer Res. 2021;27:2920-2927.

 

2. O’Kane， et al. Lung Cancer. 2017;109:137-144.

 

3. Oxnard， et al. J Thorac Oncol. 2013;8:179-184. 

 

4. Kosaka， et al. Cancer Res. 2017;77:2712-2721. 

 

5. Yasuda， et al. Lancet Oncol.2012;13:e23-e31. 

 

6. Jorge， et al. Braz J Med Biol Res. 2014;47:929-939.

 

专家简介

 

 

周建英教授

 

浙江大学博士生导师，教授

 

浙江大学医学院附属第一院呼吸危重症医学科主任

 

肺部疾病诊疗中心主任

 

全国首批呼吸专科医师培训基地主任

 

中华医学会呼吸病分会全国常委

 

中华医学会呼吸病分会肺癌学组副组长

 

中国医促会胸部肿瘤分会副主委

 

浙江省医师协会会长

 

浙江省医学会呼吸病分会前任主任委员

 

浙江省抗癌协会肺癌专业组副主任委员

 

中国医师协会呼吸医师分会常委