在MONALEESA-3研究破盲后，仍在安慰剂组接受治疗的患者被允许进入瑞博西利组。本次更新报告了新增的16.9个月随访结果，并进行了系统的探索分析，进一步证明瑞博西利的长期生存益处。

蒙娜丽莎（MONALISA）作为全世界知名度最高的艺术作品，如今被用于命名周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6抑制剂瑞博西利联合内分泌药物治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床系列研究：

MONALEESA-2：瑞博西利或安慰剂+来曲唑一线治疗绝经后女性666例，中位无进展生存25.3比16.0个月（风险比：0.57，P＜0.001）

MONALEESA-3：瑞博西利或安慰剂+氟维司群一或二线治疗男性或绝经后女性726例，中位无进展生存20.5比12.8个月（风险比：0.60，P＜0.001），中位总生存未达终点比40.0个月（风险比：0.72，P=0.005）

MONALEESA-7：瑞博西利或安慰剂+戈舍瑞林+他莫昔芬或非甾体芳香酶抑制剂治疗绝经前女性672例，中位无进展生存23.8比13.0个月（风险比：0.55，P＜0.001），中位总生存未达终点比40.9个月（风险比：0.71，P=0.01）

MONALEESA-3这一Ⅲ期随机对照临床研究于2015年6月～2016年6月从27个国家177家医院入组HR+/HER2-晚期乳腺癌未经治疗或既往一线内分泌治疗失败的绝经后女性患者726例，按2∶1的比例随机分配接受瑞博西利＋氟维司群（RIB+FUL）484例或安慰剂+氟维司群（PBO+FUL）242例。主要研究终点由当地评定无进展生存。次要研究终点包括总生存、总有效率、安全性。

2018年6月3日，《临床肿瘤学杂志》在线发表的MONALEESA-3报告，以无进展生存为终点探讨了该方案对患者的有效性和安全性。

结果发现，RIB+FUL与PBO+FUL相比：

中位无进展生存显著延长7.7个月（20.5比12.8，95%置信区间：18.5～23.5、10.9～16.3）。

复发或死亡风险显著减少40.7%（风险比：0.593，95%置信区间：0.480～0.732，P＜0.001）。

2019年12月11日，《新英格兰医学杂志》在线发表MONALEESA-3研究第二次中期报告，以总生存为结局进行了分析。结果，中位随访39.4个月期间，275例患者死亡，其中瑞博西利组167例（34.5%）、安慰剂组108例（44.6%）。

RIB+FUL与PBO+FUL相比，42个月总生存率：57.8%比45.9%（95%置信区间：52.0～63.2、36.9～54.5），死亡风险显著减少28%（风险比0.72，95%置信区间：0.57～0.92，P=0.00455）。

根据数据更新，RIB+FUL与PBO+FUL相比，一线治疗患者的中位无进展生存：33.6比19.2个月（95%置信区间：27.1～41.3、14.9～23.6）。药物安全性分析无新发现。

因此，该研究结果表明，对于激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，RIB+FUL与PBO+FUL相比，总生存获益显著。

本次数据更新截止于2020年10月30日，随访中位数分别为56.3月（最短随访时间52.7月），瑞博西利组与安慰剂组仍有68（14.0%）和21（8.7%）患者继续接受治疗。通过这次延长随访，RIB+FUL系统治疗与PBO+FUL相比的仍然具有显著的总生存获益(中位数为53.7vs41.5个月；HR为0.73；95%CI为0.59～0.90)。

无论在一线治疗亚组还是二线治疗亚组，RIB+FUL与PBO+FUL相比均显著延长生存。在停止治疗的患者中RIB和PBO组，分别有81.9%和86.4%的患者接受了后续抗肿瘤治疗，分别有14.0%和30.0%接受了CDK4/6抑制剂作为其后续治疗。在研究过程中未观察到新的值得警惕的安全事件。

在绝经后HR+/HER2−晚期乳腺癌患者中，经过了五年的随访与PBO+FUL相比，RIB+FUL系统治疗具有临床显著的总生存稳健收益。在一线治疗和二线治疗亚组中观察到RIB的系统治疗优势，进一步支持在这些人群中使用RIB。结果还表明，RIB与PBO相比使得后续化疗治疗的使用时间有明显的延迟。

1、MONALEESA3研究将治疗后至首次化疗时间和无化疗存活时间作为研究终点进行了统计分析，进一步验证了瑞博西利联合氟维司群对患者的价值。无化疗生存时间的引入也让我们看到了对于HR+/HER2-的患者CDK4/6抑制剂联合氟维司群的疗效可靠，稳定。HER2+患者群体在抗HER2靶向药物强强联合时代背景下，生存获益得到了飞跃性的提高。本次报告了至首次化疗时间和无化疗存活时间，获得了很好的研究结果，但其深刻价值需要进一步阐明。期待在不久的将来内分泌治疗联合靶向治疗领域也能为患者带来长期稳定的疗效。

2、氟维司群在内分泌治疗中的地位已经日趋稳固，作为对照组的单药氟维司群在一线和二线各占53.3%及45%的情形下中位PFS从首次披露的单药12.8个月再到更新随访数据的19.2个月，再到本次28.1个月，数据的一次次刷新印证了此前的FIRST和FALCON等研究的结论，氟维司群是晚期乳腺癌内分泌治疗的有效单药。此项MONALEESA-3研究结果也证明瑞博西利联合氟维司群可成为对HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的选择。因此，更多CDK4/6抑制剂将选择氟维司群作为目前联合内分泌治疗的药物。

3、对于HR+晚期乳腺癌患者，CSCO针对未经内分泌治疗、他莫昔芬治疗失败的患者中均将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为Ⅰ级推荐。在MONALEESA-3研究中一线内分泌治疗和二线内分泌治疗患者比例接近1：1，在足够入组人数的前提下，一线及二线内分泌治疗联合治疗组的临床疗效均达到了阳性结果。这是否会推进我国CDK4/6抑制剂在一线治疗中的地位提升，值得我们期待。

专家简介

崔梦遥

中国医科大学附属第一医院乳腺外科医师，讲师

2008-2017 中国医科大学附属第一医院乳腺外科本硕博连读

2017年至今 中国医科大学附属第一医院乳腺外科

2018年至今中国医科大学医学信息学院博士后在站研究人员