李进 复旦大学肿瘤医院

　　新分子分型方法对肿瘤治疗的指导意义

　　关于mCRC的分子亚型，根据Crystal临床研究结果，KRAS的基因状态会影响结肠癌患者对分子靶向药物的反应，特别是西妥昔单抗用于KRAS野生型的结肠癌，患者才能获益。过去只从KRAS基因进行分析，实际上RAS包括KRAS、NRAS、HRAS，也有一部分患者会发生NRAS突变。对于这部分患者，在2014年重新做了一个大型回顾性分析，即根据Crystal研究中患者的KRAS和NRAS基因突变的状态再进行分析，结果发现真正的全RAS野生型的患者才能真正从西妥昔单抗治疗中获益，而且获益非常显著。因此如果用西妥昔单抗治疗患者的话，要先对患者进行全RAS检测，也就是新分子分型方法对肿瘤治疗的指导意义越来越大。

　　与mCRC靶向药物治疗配伍的最佳化疗方案

　　在西妥昔单抗、贝伐珠单抗等分子靶向药物问世之初，主要是与奥沙利铂、伊立替康联合治疗。2012年NORDIC-VII和COIN两项大型临床试验发现，采用西妥昔单抗联合奥沙利铂、氟尿嘧啶或卡培他滨的方案使患者获益较少。COIN试验结果引发“奥沙利铂和西妥昔单抗联合方案能否使患者获益”这一疑问。而2014年FIRE-3、80405试验显示，西妥昔单抗联合奥沙利铂或伊立替康，两个方案都能使患者获得益处，但前提是分子分型为全RAS野生型。对贝伐珠单抗来说，只要是RAS突变型结肠癌，其联合奥沙利铂或伊立替康都能使患者获益。因此，没有这两种靶向药物必须和某种化疗药物联合的概念，靶向药物联合两种化疗药物都可以使患者获益

　　未来mCRC的靶向治疗的展望

　　未来mCRC的靶向治疗在单抗抗体方面会有突破。小分子靶向药物瑞戈非尼（regorafenib）在晚期结直肠癌方面已经获得了临床证据，根据CONCUR和CORRECT研究，瑞戈非尼在白种人患者、东方的患者中都验证了其有效性。除了单克隆抗体和小分子靶向药物，PD-1和PD-L1抗体可在延长患者生存方面有新的突破。因为根据目前的研究证据，PD-1和PD-L1的单抗抗体能在胃癌、肺癌和一些结直肠癌的Ⅰ期、Ⅱ期试验中显示出强大的抗肿瘤作用。在未来3年内，这类通过调节免疫机制治疗肿瘤的药物联合化疗有可能是突破晚期结肠癌治疗的关键。

 访谈原文

　　《肿瘤瞭望》：如何根据转移性结直肠癌（mCRC）的分子亚型，确定mCRC的一线靶向药物治疗模式。

　　李进教授：关于mCRC的分子亚型，根据过去Crystal临床研究我们可以获知，KRAS的基因状态会影响结肠癌患者对分子靶向药物的反应，特别是西妥昔单抗用于KRAS野生型的结肠癌，患者才能获益。直到最近，我们才有了新的认识。过去我们只从KRAS基因进行分析，实际上RAS包括KRAS、NRAS、HRAS。也有一部分患者会发生NRAS突变，对这部分患者，在2014年我们对该临床研究重新做了一个大型分析，在这个回顾性分析中，我们根据Crystal研究中患者的KRAS和NRAS基因突变的状态再进行分析。我们发现真正的全RAS野生型的患者才能真正从西妥昔单抗治疗中获益，而且获益非常显著。这就给我们提出了一个议题，即如果未来如果我们用西妥昔单抗治疗患者的话，要先对患者进行全RAS检测，也就是新分子分型方法对肿瘤治疗的指导意义越来越大。

　　《肿瘤瞭望》：根据您的临床经验和研究发现，您认为与mCRC靶向药物治疗配伍的最佳化疗方案是什么？

　　李进教授：在西妥昔单抗、贝伐珠单抗等分子靶向药物刚刚问世的时候，我们主要是与奥沙利铂、伊立替康联合治疗，但是没有很多区别。在2012年NORDIC-VII、Kuhnt两项大型试验发现，采用西妥昔单抗联合奥沙利铂、卡培他滨的方案，患者获益比较少。当时就有疑问，即有可能奥沙利铂和西妥昔单抗联合方案不能使患者获益。2014年FIRE-3、80405试验公布显示，西妥昔单抗联合奥沙利铂或伊立替康，两个方案都能使患者获得益处，但前提是分子分型为全RAS野生型。对贝伐珠单抗来说，只要是RAS突变型结肠癌，联合奥沙利铂或伊立替康都能使患者获益。根据这两项研究，没有这两种靶向药物必须和某种化疗药物联合的概念，联合两种化疗药物都可以使患者获益。

　　《肿瘤瞭望》：能否分享您对未来mCRC的靶向药物治疗前景的展望。

　　李进教授：对未来mCRC的靶向药物治疗结直肠癌前景的展望，我认为还是在单抗抗体方面会有突破。小分子靶向药物瑞戈非尼（regorafenib）在晚期结直肠癌方面已经获得了临床证据，根据CONCUR和CORRECT研究，瑞戈非尼在白种人患者、东方的患者中都验证了其有效性。在单抗抗体和小分子靶向药物的基础上，如果要再延长患者的生存，我认为是在PD-1和PD-L1抗体上有突破。因为根据目前的证据，PD-1和PD-L1的单抗抗体能在胃癌、肺癌和一些结直肠癌的Ⅰ期、Ⅱ期试验中都显示出强大的抗肿瘤作用。我认为在未来3年内，这类通过调节免疫机制发挥作用的药物联合化疗有可能是治疗晚期结肠癌的突破。