近日，同济大学附属肺科医院周彩存教授团队在最新一期Journal of Thoracic Oncology（JCR/中科院一区，2019年最新影响因子13.357）上发表了长篇综述文章“Immune checkpoint inhibitors in EGFR-mutated non-small cell lung cancer: Dusk or Dawn”，系统总结了免疫检查点抑制剂在EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的应用进展和困境。主要内容如下：

 

 

以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗是迄今为止肿瘤治疗领域的最瞩目的突破之一。与靶向治疗直接作用于肿瘤细胞阻断特定的信号传导途径不同，免疫治疗则是通过激活免疫系统来消除先前逃脱免疫监视的肿瘤细胞。PD-1/PD-L1单抗的应用极大的改善了患者的预后，使得晚期NSCLC的5年生存率从6%提升至31%。那么，免疫治疗是否可以应用于EGFR突变型NSCLC患者，改善此类人群的预后呢？诸多临床前研究显示EGFR突变所致信号通路活化可经多种机制上调PD-L1表达介导免疫逃逸，提示EGFR突变NSCLC可能是免疫治疗的潜在获益人群。然而多项大型临床研究均证实PD-1/PD-L1单抗对EGFR突变型NSCLC疗效不佳。那么，是什么内在原因造成了临床前研究和临床研究结论的差异？EGFR突变型NSCLC免疫治疗疗效不佳的潜在机制是什么？免疫治疗是否还有机会造福于EGFR突变型NSCLC患者？

 

EGFR突变型NSCLC的肿瘤-免疫系统相互作用状态

 

基于以上问题，该篇综述详尽的阐释分析了PD-1/PD-L1单抗在EGFR突变型NSCLC中的应用。首先，文章总结了免疫检查点抑制剂对EGFR突变型NSCLC患者疗效的临床证据，发现“EGFR突变型NSCLC对PD-1/PD-L1单抗单药反应差，但与化疗或抗血管的联合治疗可能会改善其临床预后”。随后，文章以Blank提出的“肿瘤免疫图谱”为理论基础，详尽阐述了EGFR突变型NSCLC的肿瘤-免疫系统相互作用状态，进而从肿瘤免疫的角度剖析了此类人群对免疫治疗疗效不佳的可能机制。

 

PD-1/PD-L1在EGFR突变型肿瘤中的相互作用关系

 

除此之外，文章进一步讨论了可能获益于免疫治疗的EGFR突变型NSCLC亚群。文章的最后，作者提出了免疫联合细胞因子调控治疗、免疫联合靶向免疫细胞治疗、免疫联合抗血管生成治疗以及肿瘤疫苗等未来治疗策略，希望能在即将到来的联合免疫时代充分发挥PD-1/PD-L1单抗在EGFR突变型NSCLC患者中的疗效。正如文章所说，免疫治疗在EGFR突变人群中探索并不是一场注定失败的努力-The darkness will pass， and the dawn will ultimately come.

 

EGFR突变型肿瘤微环境中主要免疫细胞群体及作用

 

 

EGFR突变是中国晚期NSCLC最常见的驱动基因变异，目前有一代/二代/三代EGFR-TKI获批用于治疗携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC，并显著改善了此类患者的无进展生存和生活质量。然而，大量的研究表明EGFR突变晚期NSCLC患者无法从免疫检查点抑制剂单药治疗中获益，背后的原因至今尚未被阐释清楚。基于此，本文系统总结了PD-1/PD-L1单抗在EGFR突变型NSCLC中的临床应用。并以“肿瘤免疫图谱”为理论基础，详尽阐述了EGFR突变型NSCLC的肿瘤-免疫系统相互作用状态，进而从肿瘤免疫的角度剖析了此类人群对免疫治疗疗效不佳的可能机制。最后，基于现有文献证据提出了未来可能的新型免疫联合治疗策略，希望本篇综述能为此类患者未来临床治疗策略的发展指明潜在的方向，为从事该领域研究的学者提供一些帮助。