编者按：乳腺癌是全球和中国女性发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴乳腺癌占全部乳腺癌的15%～20%，具有复发风险高、治疗缓解期短、预后差等特点。目前免疫检查点抑制剂对于改善三阴性乳腺癌患者的预后取得了一定进展，但对于我国三阴乳腺癌患者来说，免疫治疗药物的可及性仍较差。在2021年AACR大会上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授团队牵头，国内多家肿瘤医院和医学中心共同投稿的一篇文章入选了大会壁报[摘要号：1660，题目：Preliminary Safety， Tolerability and Efficacy Results of KN046（anti-PD-L1/CTLA-4 Bispecific Antibody）in combination with Nab-paclitaxel in Metastatic Triple-negative Breast Cancer （mTNBC）]，介绍了新型肿瘤免疫治疗药物KN046联合化疗在三阴乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果。
研究简介
KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，可同时作用于两个免疫检查点通路的靶点PD-L1和CTLA-4；对PD-L1的亲和力是CTLA-4的24倍，使KN046可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境，减少CTLA-4在外周的毒副作用。KN046保留了IgG1的Fc段ADCC功能，可清除抑制肿瘤免疫的Treg。
KN046-203（NCT03872791）是一项Ⅰb/Ⅱ期、开放、多中心的临床研究，旨在评估KN046联合白蛋白结合型紫杉醇在晚期三阴乳腺癌受试者中的有效性、安全性和耐受性。研究纳入未接受过系统治疗的局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌女性患者，接受KN046（3mg/kg或5mg/kg Q3W）联合白蛋白紫杉醇（100 mg/m2dl，8，15/28d）治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），研究者根据RECIST 1.1每8周对患者进行一次疗效评价。入组患者提供切片至中心实验室用SP142 PD-L1免疫组化检测试剂盒检测免疫细胞的PD-L1表达。
截至2021年3月8日，共入组27例三阴性乳腺癌患者，中位随访时间为13.7个月。KN046治疗持续时间中位值为16周（范围2～81.9周），其中1例患者因新冠病毒疫情仅接受1次剂量的KN046治疗（治疗持续时间计算为2周）。在25例疗效可评估的患者中，客观缓解率（ORR）为40.0%，疾病控制率（DCR）为96.0%。27例患者的中位无进展生存期（PFS）为7.3个月（95%CI：3.7～NE）。中位总生存期（mOS）未达到，15个月OS率为73.4%（95%CI：46.1%～88.4%）。在PD-L1阳性（IC PD-L1≥1%）患者中，中位PFS为13.8个月（95% CI：1.6～NE），15个月的OS率为77.1%（95%CI：34.5%～93.9%）。
截至2021年3月8日，无KN046治疗相关的死亡案例发生；13例患者（48.1%）发生3～4级KN046治疗相关的不良事件（AE），和PD-1或者PD-L1单药联合化疗的数据相当；4例患者（14.8%）发生KN046治疗相关的≥3级严重不良事件（SAE），分别为低钠血症（4级）、肺部感染（3级）、粒细胞缺乏症（4级）和免疫介导性肝脏疾病（3级）；11例患者（40.7%）发生免疫相关不良事件（irAEs）；大部分irAEs为1～2级，仅有3例患者发生3级irAEs，分别为2例3级免疫介导性肝脏疾病和1例3级皮疹。
综上所述，KN046-203研究结果显示KN046耐受性良好，KN046联合白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期三阴乳腺癌患者有效，特别是在PD-L1阳性的三阴乳腺癌患者中显示出了潜在更优的无进展生存期（PFS）和初步总生存期（OS）获益。
近年来，随着新型药物的不断问世，明显改善了晚期三阴性乳腺癌患者的疗效和预后。免疫检查点抑制剂因其独特的作用机制，成为最有希望为三阴性乳腺癌患者带来长期生存获益的治疗手段。目前免疫治疗在三阴性乳腺癌治疗领域已取得多项研究进展，但所获得的生存获益仍较局限。同时，由于超适应症、医保不覆盖、价格高昂、缺乏数据等原因，国内乳腺癌患者对免疫治疗的可及性较差。
KN046是我国自主原研的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，可同时作用于PD-L1和CTLA-4，从作用机制上来看，具有超越现有PD-1/PD-L1单抗疗效的潜力；同时，相比CTLA-4，它对PD-L1显著更高的亲和力也是设计亮点，为高效低毒的目标奠定了基础。此次KN046的二期研究数据显示出在晚期一线三阴性乳腺癌患者中具有良好的耐受性，irAE发生率不高且大多为1、2级，并且PFS、ORR、DCR等疗效数据也提示了较好的临床应用前景，尤其在PD-L1阳性患者中潜在更优的PFS、OS生存数据也提示了未来临床应用优势人群和初步疗效预测标志物。我们期待早日获得KN046更大样本量的后续研究结果，也期待这一新型作用机制的免疫治疗药物能够成为中国乳腺癌患者新的治疗选择。
主任医师，北京协和医学院长聘教授，博士生导师
曾任中国医学科学院肿瘤医院大内科主任
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP 中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
副主任医师、硕导
中国医学科学院肿瘤医院内科
北京协和医学临床医学八年制博士
2016年入选北京市优秀人才青年骨干计划
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青委副主委
北京乳腺病防治学会青年学术委员会副主委
北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会
常委兼青委主委
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会常委
北京乳腺病防治学会内科专委会委员
全国卫生产业企业管理协会慢病防治分会理事
JCO中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、
《临床与病理杂志》中青年编委、《中国医学前沿杂志》等审稿专家。
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