结直肠癌是全球癌症死亡的主要原因之一。在诊断时，大多数Ⅳ期患者的肿瘤无法切除，只能接受姑息性治疗。对于那些同时患有无症状原发肿瘤和不能切除的转移性疾病的患者，最初的治疗策略存在争议。一些研究者报道，原发性肿瘤切除术对生存（OS）的益处尚不清楚，由于开始化疗时间的延迟，应避免与肿瘤切除术相关的发病率和死亡率，而这可能会对生存产生不利影响。

 

而对于具有无症状原发肿瘤和不能切除的转移肿瘤的结直肠癌患者，先切除原发肿瘤可以避免化疗期间可能发生的肿瘤相关并发症。此外，最近的研究报道，接受原发肿瘤切除的患者的OS明显优于不接受该治疗的患者。但这些研究伏都是回顾性研究。尚无随机对照试验证明，对于无法治愈的结直肠癌患者，先切除原发肿瘤较单独化疗更有生存益处。

 

 

为此，日本临床肿瘤组的研究人员开展了一项随机Ⅲ期研究（JCOG1007；iPACS），在不可切除的Ⅳ期、无症状结直肠癌和局限于肝、肺、远端淋巴结或腹膜3种或更少的不能切除的转移性结直肠癌患者中，研究了原发肿瘤切除随后化疗对比单纯化疗对总生存（OS）的影响。研究所使用的化疗方案为mFOLFOX6联合贝伐珠单抗或CapeOX联合贝伐珠单抗。主要终点为根据意向治疗分析的OS。

 

在2012年6月至2019年9月期间，总共165例患者被随机分配到单独化疗组（n=84）或原发肿瘤切除加化疗组（n=81）。

 

 

当2019年9月进行第一次中期分析时，数据截止日期为2019年6月5日，在160例患者中观察到50%（114/227）的预期事件，数据和安全监测委员会（data and Safety Monitoring Committee）建议由于无效而提前终止该试验。中位随访22.0个月，原发肿瘤切除+化疗组中位OS为25.9个月（95%CI：19.9~31.5），单独化疗组为26.7个月（95%CI：21.9~32.5）（HR=1.10；95%CI：0.76~1.59；P=0.69）。原发肿瘤切除+化疗组发生3例术后死亡。（图1A）

 

图1. 意向性治疗人群的Kaplan-Meier曲线（A：首次中期分析的OS，数据截止日期为2019年6月5日。B：更新分析的OS，数据截止日期2019年11月26日。C：更新分析时的PFS，数据截止日期2019年11月26日）

 

包括了所有患者（165例）的最新分析结果显示，接受单纯化疗的患者的3年OS率为33% （95%CI：22.5~43.9），而接受原发肿瘤切除后再接受化疗的患者3年OS率为32.9% （95%CI：22.2~44），中位OS（26.4个月vs. 25.9个月；HR=1.11；95%CI：0.78~1.58）（图1B）。

 

关于肿瘤的位置，两组中30%的患者原发肿瘤位于右侧，70%的患者原发肿瘤位于左侧，就OS而言，左侧原发肿瘤组与右侧原发肿瘤组存在显著差异。基于亚组分析，在原发肿瘤切除+化疗组中，右侧结肠癌的预后比左侧结肠癌差。因此，对于病情较差的患者（性能状态为1），或认为右侧肿瘤生物学上更具侵袭性的患者，原发肿瘤切除术可能会对生存率产生不利影响。但是，性能状态为1的患者数量非常少。除此因素外，两组间无其他显著差异（图2）。

 

图2. OS的森林图（数据截止日期为2019年11月26日）

 

JCOG1007研究是第一项旨在确定原发肿瘤切除在转移性结直肠癌患者中作用的随机临床试验。但该研究结果并没有显示，在无症状且患有晚期结直肠癌的患者中，先期原发肿瘤切除治疗比单纯化疗有生存益处。对于有3处或3处以下不可切除的转移性肿瘤的患者，无论是立即接受化疗还是在接受化疗前先切除原发肿瘤，中位总生存都略大于2年。该研究在中期分析时提前终止，因为与单独化疗的患者相比，原发肿瘤切除+化疗的患者不太可能有更好的OS。化疗相关的发病率较高且更严重，原发肿瘤切除+化疗组4%的患者死于术后并发症，单独化疗组87%的患者能够完全避免手术。

 

因此，这些结果应该改变外科医生对不能切除的转移性结直肠癌切除无症状原发部位的做法。本研究严格确定了不可切除因素的定义和一线治疗使用的化疗方案。两组间唯一的区别是切除和不切除原发肿瘤的不同。即使一线化疗方案改变，这一结果也适用于患者。真实世界的数据无法取代这样的随机对照试验。

 

得克萨斯大学安德森癌症中心结肠和直肠外科的George J. Chang的一篇在同刊评论中指出，该结果提供了迄今为止最有力的证据，结束了关于“无症状原发肿瘤切除是否能提高同步不可切除转移患者的生存率”的争论。该研究也明显地表明，随机分配两种治疗结直肠癌的策略，包括手术和不手术是可能的。其他一些旨在确定原发肿瘤切除加化疗是否能提高生存率的随机试验在世界各地也已经开始。尽管这些结果还在等待中，但目前的数据表明，对于无法切除的转移性结直肠癌，原发肿瘤切除术不太可能带来显著的生存益处。

 

来源

Kanemitsu Y， et al. J Clin Oncol.2021;doi:10.1200/JCO.20.02447