研究背景：PARPi已被批准用于治疗与各种DNA损伤修复（DDR）基因突变相关的转移性前列腺癌（mPC），但不同患者的临床获益有差异。同源重组修复（HRR）缺陷的生物标志物可能有助于完善患者分层，以指导更精确的治疗选择。该研究报告了一项来自Ⅱ期TOPARP-B试验（NCT01682772）的探索性分析，探讨了通过免疫荧光法对肿瘤活检病灶进行RAD51分析以评价HRR功能的预测价值。

研究方法：研究人员在临床试验中分析奥拉帕利治疗mPC患者原发病灶和转移病灶活检的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）。通过免疫荧光法（IF）检测Geminin阳性肿瘤细胞中RAD51和γH2AX病灶来评估基线HRR功能。所有的样本都是由两个不知道基因组和临床数据的、训练有素的判读者来评分的。当RAD51得分较低时，样本被认为是HRR缺陷（HRD），预定义为＜10%的肿瘤细胞呈现≥5个RAD51病灶/细胞。通过卡方检验和对数秩检验分析RAD51评分、对奥拉帕利的治疗反应及患者生存（影像学无进展生存rPFS和总生存OS）之间的关系

研究结果：与既往临床试验中用于NGS的活检相同，本次探索性分析成功完成RAD51和γH2AX评分的患者也是有52例。所有肿瘤均表现出丰富的DNA损伤（γH2AX评分＞40%）。两个盲读者的组内相关系数（ICC）为0.88。总的来说，52例患者中有22例（42%）根据低RAD51评分被定义为HRD。

RAD51评分低与评分高患者的奥拉帕利治疗缓解率（基于复合RECIST/PSA/CTC试验标准）分别为15/22（68%）与7/30（23%）（P=0.001）。RAD51评分低患者给予奥拉帕利治疗的rPFS（9.3 vs 2.9个月，P=0.002）和OS（17.4 vs 9.5个月，p=0.05）也更长。

16例BRCA1/2突变者均表现为RAD51评分低。对于PALB2突变的患者，2/2例双等位基因缺失的患者RAD51评分较低，且对奥拉帕利治疗有反应，而2/2例单等位基因PALB2突变的患者RAD51得分较高，且对奥拉帕利治疗无反应。ATM和CDK12突变与RAD51评分低无关。事实上，10/11例ATM突变和8/10 例CDK12突变的肿瘤表现出较高的RAD51评分；在2例ATM突变和高RAD51评分的患者中观察到RECIST/PSA反应。

研究结论：对活检组织FFPE进行RAD51的免疫荧光法分析，可检测出HRR缺陷的前列腺癌，包括BRCA1/2和PALB2双等位基因突变，并可用于前列腺癌PARP抑制剂治疗的患者分层。有必要在更大的队列中进一步验证。

AACR的这篇研究基于TOPARP-B临床试验队列，对其中52例接受奥拉帕利治疗的前列腺癌患者进行RAD51免疫荧光表达评分，若病灶存在小于10%的RAD51表达阳性细胞定义为同源重组修复功能缺陷患者，研究结论证实基于RAD51表达评分能够较好评估前列腺癌同源重组修复缺陷（HRR deficiency），可作为前列腺癌PARP抑制剂获益的潜在预测标志物。

随着PARP抑制剂的在HRR基因突变型前列腺癌中的获批，前列腺癌已然迈入精准治疗时代。然而，单纯依靠HRR基因突变区分PARP抑制剂仍存在较大不足：综合TOPARP-A、TOPARP-B、PROfound、TRITON2、TALAPRO-1临床试验结果，我们发现即使是对于PARP抑制剂疗效最好的BRCA2突变患者，客观缓解率也仅为50%；而对于BRCA1突变患者，客观缓解率低至26.3%；而一些非HRR突变患者，由于表观遗传改变如甲基化等原因，却显示出PARP抑制剂获益的可能。

在HRR基因突变之外，目前最受关注的两个HRR deficiency评价指标为HRD score及RAD51表达评分。在卵巢癌中，多项临床试验证实了HRD score能够作为卵巢癌PARPi治疗获益的有效指标，并且，相比HRR基因突变，HRD score将受益人群扩大近两倍（~50% vs ~25%）。然而至今仍未有HRD score在前列腺癌PARP抑制剂相关临床试验中的数据披露。除此之外，HRD score基于肿瘤细胞基因组突变特征的改变，是一个静态指标，难以体现肿瘤细胞治疗进化过程中同源重组修复功能的改变。

从同源重组修复过程上，RAD51作为BRCA2蛋白的下游作用分子，结合单链DNA分子并启动同源重组修复。理论上，通过评估下游核心蛋白RAD51的表达，显然优于探索上游HRR突变或表观遗传改变等机制；并且，RAD51表达能够动态改变，体现肿瘤细胞实时的同源重组修复能力。一项基于28例人源乳腺癌异种移植瘤模型（PDX）的研究显示：RAD51表达评分指标PARP抑制剂疗效预测效能高于HRD score（ROC AUC: 1 vs 0.735）。

因此，对于这篇研究所展示的数据，我们期待已久。当然，我们也可以看到，RAD51表达评分亦非完美，在TOPARP-B临床试验队列中，同样存在31%的（7/22）患者低RAD51表达（HRR deficiency）然而对PARP抑制剂治疗并未响应，RAD51表达评分也未能准确区分出BRCA1/2突变但未能从PARP抑制剂治疗中获益的患者。PARP抑制剂的最佳疗效预测标志物仍然需要得到进一步的探索与验证。