CDK4/6抑制剂的出现是激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2（HER2-）转移性乳腺癌（MBC）的重大治疗突破和进展，palbociclib（哌柏西利）是首个获得美国FDA批准与芳香化酶抑制剂联合治疗HR+/HER2?MBC的CDK4/6抑制剂，今年3月25日在Breast Cancer Research发表一项对比哌柏西利+来曲唑（Letrozole，LET）和LET单药一线治疗HR+/HER2-MBC的真实世界的研究，结果显示哌柏西利+LET显著降低42%的死亡风险，且在各个亚组中也均呈现哌柏西利治疗的生存优势[1]。该研究是在绝经后HR+HER2-MBC一线治疗的第一个真实世界OS的数据，《肿瘤瞭望》第一时间邀请了复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授对该真实世界的研究进行了深入解读。

 

该真实世界的研究是基于Flatiron健康数据库中电子健康记录进行的回顾性分析。纳入1430例一线接受哌柏西利+LET或LET单药治疗，且随访≥3个月的HR+/HER2-MBC患者。该研究通过3种方法进行对比分析：未控制混杂因素的分析，稳定的逆处理概率加权法（Stabilized inverse probability treatment weighting，sIPTW）和倾向性评分匹配(propensity score matching， PSM)法。sIPTW和PSM法是研究者用来平衡基线特征，校正选择偏倚而选择的方法，以此来分析真实世界中的无进展生存（rwPFS）和总生存（OS），为哌柏西利在临床实践中的应用提供真实世界的数据。主要研究终点是真实世界的PFS（rwPFS），定义为从使用哌柏西利+LET或LET单药治疗开始到死亡或疾病进展的时间。次要研究终点为OS，定义为从治疗开始到所记录的任何原因导致死亡的时间。两组基线特征略有不同，与LET组（n=658）相比，哌柏西利+LET组（n=772）患者更为年轻，体能状态更好，内脏转移发生率更高，转移部位数量更多。在sIPTW调整后，哌柏西利组的平均年龄为66.8岁，LET组为67.1岁。哌柏西利+LET和LET单药组中位随访时间分别为24.2个月（IQR：14.2~34.9）和23.3个月（IQR：12.7~34.3）。

 

在该真实世界研究的次要研究终点OS方面，尤其值得注意的是，在PSM方法的敏感性分析中，LET组OS为43.1个月，而哌柏西利+LET组整体生存良好，OS尚未达到，仍需更长时间的随访。现有数据表明哌柏西利+LET治疗显著改善生存，可以降低42%的死亡风险（HR=0.58；95% CI：0.46~0.73；P<0.0001；图1）。sIPTW分析法与之一致。LET组较哌柏西利+LET组有更多的患者死亡（40.4% vs. 27.2%）；随访2年时的landmark分析显示，哌柏西利+LET组和LET组的OS率分别为78.3%和68.0%；3年OS率分别为64.8%和53.2%。

 

图1. PSM方法的敏感性分析哌柏西利+LET与LET组的OS

 

在OS亚组分析中，无论是年轻患者（18~50岁）和年老患者组（51~69岁及≥70岁），无论是否存在内脏转移或仅骨转移患者以及不同ECOG（美国东部肿瘤协作组，Eastern Cooperative Oncology Group）评分患者亚组与LET组相比，哌柏西利+LET在各亚组中都具有OS的优势（图2）。

 

图2. 各个亚组OS的森林图

 

在未校正的全队列分析中，哌柏西利+LET组患者的中位rwPFS显著优于LET组（P<0.0001）。经过sIPTW调整后，哌柏西利+LET组（n=839）与仅接受LET治疗（n=698）的患者的rwPFS分别为20.0个月和11.9个月（HR=0.58；95%CI：0.49~0.69，P<0.0001；图3）。在PSM方法敏感性分析显示，接受哌柏西利+LET治疗患者的中位rwPFS也显著高于LET组，可显著降低46%的疾病进展风险（20.2个月vs. 11.9个月；HR=0.54；95%CI：0.46~0.65；P<0.0001)。

 

图3. PSM调整后哌柏西利+LET与LET组的rwPFS

 

值得注意的是，所有亚组中也均显示出哌柏西利+LET对比LET单药在rwPFS上的一致获益（图4）。

 

图4. 各个亚组rwPFS的森林图

 

 

哌柏西利是首个获得美国FDA批准与芳香化酶抑制剂联合治疗HR+/HER2?MBC的CDK4/6抑制剂，该适应症的获批是基于PALOMA-2临床试验的结果[2]。随机对照试验被认为是当前评价试验方案是否具有显著治疗效果的标准研究设计，然而由各种原因导致的数据缺失会影响到意向性分析，以及进一步威胁到研究结论的有效性，限制了其结果在具体的临床实践异质人群当中的广泛应用。真实世界的研究越来越多地被用于了解新药方案在实际临床实践中的疗效和安全性，也是循证医学的重要组成部分，但是与标准化限定条件下的随机对照试验相比，缺少随机化是真实世界回顾性研究的内在局限性。但该哌柏西利真实世界的研究是基于Flatiron健康数据库中电子健康记录进行回顾性分析，其研究条件为真实的临床实践环境，样本量较大是本研究的优势，且本分析中使用的统计方法处理观察到的PSM结果与sIPTW分析一致，其研究结论可以反应临床实际的情况。在入组人群特征上，与PALOMA-2随机对照试验相比，该真实世界研究中入组患者年龄偏大，结果显示在HR+/HER2?MBC一线治疗中，与LET单药相比，哌柏西利+LET可显著延长rwPFS和OS，在各个亚组中也观察到哌柏西利+LET的一致获益，且rwPFS获益(HR=0.54; 95%CI: 0.46~0.65; P<0.0001)与PALOMA-2试验中观察到的PFS结果一致（HR=0.56；95%CI：0.46~0.69；P<0.0001）。由于PALOMA-2试验入组患者仍在治疗中，OS数据尚不成熟，需要更长时间随访观察哌柏西利良好的疗效。这些来自真实世界较大队列的研究结果，进一步佐证了随机临床试验中观察到的哌柏西利+内分泌治疗优越的临床疗效。

 

由于哌柏西利+LET在一线治疗OS的数据既往未有公布，因此，2019年在SABCS大会进行报告，于2021年3月25日在Breast Cancer Research重磅发表的该真实世界研究数据就显得尤为值得关注，该研究是首个公布的在绝经后HR+HER2-MBC一线治疗有OS显著获益的真实世界数据，为哌柏西利+LET作为HR+/HER2?MBC患者的一线治疗提供了额外的证据，进一步为哌柏西利在临床实践中的应用提供了有力支持，有助于临床医生针对异质人群和不同亚组患者进行治疗的决策。哌柏西利+LET组OS的数据良好，目前还未达到，需要进行更长的随访后续评估哌柏西利良好的生存获益，而现有数据提示哌柏西利+LET是HR+HER2-MBC一线治疗优选。

 

该真实世界的研究是第一个证实哌柏西利+LET一线治疗具有显著OS获益的重磅研究，可以显著降低42%的死亡风险，为哌柏西利一线治疗提供坚实的数据支持，奠定了哌柏西利+LET绝经后HR+HER2-MBC一线治疗地位，为更多患者带来更久生存之道！