AMG 757在效应细胞—T细胞和靶细胞—肿瘤细胞之间构建起纽带：一方面携带的CD3抗体识别T细胞，并且进一步募集活化T 细胞，不依赖MHC分子，实现了“T细胞定向”免疫治疗的目的；另一方面AMG757携带有特异性针对肿瘤细胞的抗体。

 

既往双特异性T细胞衔接器在实体瘤进展缓慢，针对肿瘤细胞的抗体缺少特异性是其重要的原因之一。而AMG757选择DLL3作为靶向肿瘤细胞的抗体。DLL3是notch信号通路配体，在SCLC中转录因子ASCL1上调DLL3的表达，抑制notch信号活性，影响神经内分泌分化和SCLC的发生。研究发现SCLC有76-88%肿瘤组织至少有1%的DLL3阳性肿瘤细胞，32-67%的肿瘤组织DLL3阳性肿瘤细胞≥50%，而在正常成人组织中很少或没有表达，DLL3在SCLC的特异性表达使其成为双特异性T细胞衔接器的理想靶点，临床前研究发现AMG 757即使是在DLL3低表达的SCLC也有效。最初抗anti-DLL3 BiTE 分子采用的是串联单链的scFv半衰期非常短，只有几小时，需要连续输注，AMG 757将IgG-Fc融合到BiTE分子结构中，中位的半衰期达到9.8天，延长了患者治疗的间隔。

 

AMG 757作用机制

 

在临床前的研究中发现AMG757治疗SCLC PDX模型肿瘤组织中CD4+T细胞和CD8+T细胞显著增加，而且T细胞活化的标志物CD25， CD69， PD-1，4-1BB显著上调，AMG757治疗可以看到83%-98%的肿瘤回缩，有80%的SCLC PDX模式肿瘤完全缓解。在SCLC肝转移鼠模型中，AMG757治疗后23天肝脏转移灶消失，临床前的结果提示AMG757对SCLC有强劲的抗肿瘤活性，提示开展SCLC临床研究是可行的选择。

 

 

2021 ELCC报告的AMG 757治疗复发SCLC的1期研究中看到，AMG 757治疗52例复发SCLC中有近50%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的情况下，仍有7例患者获得PR，ORR达到14%，值得进一步探索。

 

患者基线特征

 

疗效数据

 

但是，AMG 757目前疗效依然未尽人意，AMG757的疗效是否受到DLL3表达的影响？在这项1期研究中有32例患者进行了DLL3免疫组化表达检测，其中31例DLL3阳性表达(96.9%)， H-score在 40–300范围，AMG757肿瘤治疗有缩小的患者DLL3表达H-score在55–300范围，筛选DLL3高表达的患者能否富集AMG757有效的患者有待进一步研究。

 

药物副作用

 

另外，探索提高疗效的策略也至关重要。AMG757能够促进T细胞的参与和介导的肿瘤灭活，也有促进T细胞渗入肿瘤的潜力，因此与PD-1/PD-L1抑制剂联合有潜在的协同作用，AMG757联合PD-1/PD-L1抑制剂是有前景的探索方向。

 

虽然通过DLL3表达的筛选，AMG757让免疫治疗在SCLC更加精准，然而AMG757的SCLC征服之路依然崎岖、漫长。AMG 757治疗的近一半的患者出现CRS，虽然没有严重的CRS发生，通过糖皮质激素治疗可控，但是糖皮质激素对AMG757的疗效的影响及影响程度仍然不清楚；另外BiTE依赖于患者内源性T细胞发挥抗肿瘤作用，而在以免疫沙漠型为主的SCLC中能否AMG757有效地募集T细胞发挥作用需要验证，而且肿瘤微环境中MDSCs、Treg、M2巨噬细胞以及抑制性细胞因子等免疫抑制因素对AMG757疗效的影响也需要进一步明确。

 

DLL3是SCLC治疗中充满前景的治疗靶点。既往针对DLL3的抗体耦联药物没有表现出预期的疗效。而AMG757通过T细胞定向免疫的策略在DLL3表达的肿瘤初见疗效，SCLC中研发针对DLL3靶点的治疗策略再次热情满满，包括进入临床的靶向DLL3的CAR-T-AMG119、双特异性抗体HPN328（靶向DLL3，CD3和白蛋白[延长抗体的半衰期]）和处于临床前研究的DLL3/CD47双抗PT217，期待这些靶向DLL3的免疫药物在挑战SCLC的治疗中乘风破浪，迎来突破。

 

参考文献

1. Paz-Ares L， Owonikoko TK， Johnson M， et al. Phase 1 study of AMG 757， a delta-like ligand 3 (DLL3) targeting， half-life extended BiTE (bispecific T-cell engager) immuno-oncology therapy， in small cell lung cancer. Presented at: 2021 European Lung Cancer Congress; March 25-27， 2021; virtual. Abstract 48MO.

 

专家简介

 

程颖

二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委