专家简介

邵志敏教授

首批教育部长江学者特聘教授

复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长

复旦大学附属肿瘤医院大外科主任乳腺外科主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委

中华医学会肿瘤学分会副主任委员

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员

1、当下，对于早期乳腺癌，专家组推荐基因检测的决策依据是什么？

遗传性乳腺癌患者携带的致病性基因突变，目前已确定的主要是BRCA基因突变。BRCA基因突变在整体乳腺癌人群的突变率大约在5%左右，发生率不是很高，但涉及到的患者数量也不少，我国每年40万新发乳腺癌患者中，则有约2万名患者可能携带BRCA突变。如果对发生率更高的人群进行相关基因检测，针对性会更强。大量数据表明，对于具有家族史、年轻患者或三阴性乳腺癌等风险因素的患者，携带相关基因突变的比例更高。

TNBC和HR+/HER2-型乳腺癌是gBRCA突变的主要亚型

因此，在本次St. Gallen国际乳腺癌大会专家投票中，77.59%的专家选择推荐遗传突变风险＞10%（突变风险根据家族史、确诊年龄以及肿瘤亚型综合评判）的早期乳腺癌患者进行基因检测。此外，12.07%的专家认为所有年龄≤65岁的早期乳腺癌患者均应推荐基因检测，10.34%的专家认为所有早期乳腺癌患者均应接受基因检测。

近期，BIG、NRG Oncology和阿斯利康及默沙东发布联合声明，OlympiA研究的独立数据监控委员会（IDMC）在初步分析中发现数据已显示该研究达到预设的主要终点，奥拉帕利组相较于接受标准治疗方案的对照组，表现出更优的疗效，可显著延长患者的iDFS。

在本次St. Gallen国际乳腺癌大会专家投票中，56.36%的专家认为若OlympiA奥拉帕利辅助治疗研究的数据具有临床说服力，那么所有可能从奥拉帕利辅助治疗中获益的遗传性早期乳腺癌患者都应推荐进行基因检测。而除此之外，20%的专家选择若OlympiA研究的数据足够有说服力，则推荐遗传突变风险＞10%（突变风险根据家族史、确诊年龄以及肿瘤亚型综合评判）的早期乳腺癌患者进行基因检测，而10.91%的专家认为所有年龄≤65岁的早期乳腺癌患者均应推荐基因检测，另有12.73%的专家认为所有早期乳腺癌患者均应接受基因检测。

可以看出，随着OlympiA研究的数据公布，如果疗效数据足够好，St. Gallen专家组中的大部分专家将根据该研究入组患者情况，以筛选出奥拉帕利辅助治疗获益人群为基础推荐基因检测，而不再是前面根据10%以上的遗传突变风险。所以，早期乳腺癌患者基因检测的决策依据可能会变得更加具体，而且有对应的精准治疗方案，不再只是考量遗传风险。

OlympiA研究（NCT02032823）是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估具有高危复发因素的gBRCA突变HER2阴性的早期乳腺癌患者，在手术和辅助化疗等标准治疗之后应用奥拉帕利单药（若为HR+则接受奥拉帕利联合内分泌治疗）或安慰剂进行辅助治疗的疗效和安全性。研究的主要终点为无侵袭性疾病生存期（iDFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、无远处转移生存期（DDFS）、生活质量、安全性和耐受性等。

该研究共纳入约1800例患者，患者入组基于受体表达、基因突变以及复发风险等因素。根据试验方案，具有高危复发因素包括接受新辅助治疗后non-pCR以及辅助治疗后≥pT2或≥pN1的三阴性乳腺癌患者，以及新辅助治疗后non-pCR（CPS & EG评分≥3）或辅助治疗后≥4枚阳性淋巴结的HR阳性患者。这些患者在进入临床试验之前需完成乳腺和腋窝区域手术治疗以及至少6程包含蒽环类和/或紫杉类药物的(新)辅助治疗。

发起和支持OlympiA研究的学术机构及公司

OlympiA研究是一项全球性的大型临床研究，由多家全球知名的学术机构发起并主导试验方案设计和研究执行，同时也得到大型制药公司的赞助支持（NRG Oncology也提供了部分研究经费）。研究共有23个国家参与，中国的研究者也在其中做出了重要贡献并成功入组200余例患者。

PARP抑制剂杀伤肿瘤细胞的“协同致死”作用机制示意图

BRCA基因突变的肿瘤与PARP抑制剂的相关性，已经得到非常多的研究证实。简单来讲，细胞中有两种核心的DNA损伤修复方式，一种是PARP介导的单链DNA损伤修复途径，另一种是双链DNA损伤的同源重组修复途径。如果阻断单链损伤修复，在细胞进行DNA复制时，复制叉到达断裂DNA链时会导致双链DNA断裂的形成，此时需要同源重组参与修复。如果同时抑制细胞的这两种DNA损伤修复途径则会造成细胞基因组不稳定，诱导细胞凋亡，这就是著名的“协同致死”作用机制。肿瘤细胞因其复制生长的特点与正常细胞不同，容易存在同源重组缺陷，因此PARP抑制剂可以选择性的杀伤肿瘤细胞。而造成同源重组缺陷的最常见因素之一，就是BRCA基因突变。

OlympiAD的研究方案

此前，OlympiAD作为PARP抑制剂用于乳腺癌治疗的第一项III期临床研究，证实了PARP抑制剂用于gBRCA突变HER2阴性晚期乳腺癌的疗效。2018年FDA基于该研究的数据，批准了奥拉帕利用于携带gBRCA突变HER2阴性的转移性乳腺癌患者的治疗。在OlympiAD研究中，奥拉帕利和标准化疗方案进行头对头比较，结果显示出奥拉帕利具有更优的疗效，ORR达到60%（vs 28.8%）， 中位PFS延长至7个月（vs 4.2个月），降低疾病进展或死亡风险42%。

奥拉帕利显著延长gBRCAm HER2阴性晚期乳腺癌患者的PFS，降低疾病进展或死亡风险

对于携带BRCA基因致病性突变的患者，疾病分级和复发风险相对而言可能更高，而且发病年龄更早。在早期乳腺癌中，PARP抑制剂是不是可以应用于这部分人群的辅助治疗，OlympiA就是在OlympiAD的基础上去探索携带gBRCA突变的早期乳腺癌患者接受奥拉帕利辅助治疗的疗效和安全性。

OlympiA研究表现出何种疗效数据，临床将会推荐奥拉帕利用于BRCA1/2突变早期乳腺癌的辅助治疗？在针对这一问题的专家投票中，最多专家（48.08%）选择的是“3年iDFS率绝对获益＞5%”，25.00%的专家选择“3年iDFS率绝对获益＞10%”，19.23%的专家选择“3年iDFS率绝对获益＞2%”；此外，还有7.69%的专家选择“仅在OS显著获益的情况下”。也就是说，近70%的St. Gallen专家组认为若OlympiA研究结果显示iDFS绝对获益＞5%，则会推荐奥拉帕利辅助治疗成为标准方案。

目前对于具有高危复发因素（如腋淋巴结≥4个阳性、淋巴结1~3个阳性并伴有其他复发风险）的HR+/HER2-的早期乳腺癌患者，术后辅助治疗可考虑AC-T或ddAC-ddT等包含蒽环类和/或紫杉类药物方案，而在化疗周期结束后可考虑先后或同时进行放疗和内分泌治疗。此外，对于部分三阴性乳腺癌患者的辅助治疗，目前认为的优选化疗方案是含紫杉类药物和蒽环类药物的剂量密度方案。值得一提的是，新辅助治疗后早期乳腺癌患者是否达到pCR是评估治疗敏感性的一个重要指标，pCR患者的预后理论上要应优于non-pCR患者。因此，对于新辅助治疗后non-pCR的三阴性或HR+/HER2-患者，有必要在原有方案的基础上做“加法”以进一步降低复发风险。若OlympiA研究结果使患者显著获益，那么gBRCA突变的三阴性或HR+/HER2-早期乳腺癌患者，未来或将有望在标准辅助治疗之上接受奥拉帕利辅助治疗进行强化。因此，携带gBRCA突变的早期乳腺癌患者，将拥有特异性针对其基因突变的精准辅助治疗方案，而不再仅是传统的内分泌或化疗方案，这可能标志着gBRCA突变早期乳腺癌正式进入精准治疗时代。

近日，该研究的初步分析显示，研究结果跨越优效边界，达到预设的主要终点，具体的数据可能将在随后的ASCO公布。根据披露的信息，在当前这项III期研究中，奥拉帕利相比对照组在具有高危复发因素的gBRCA突变HER2阴性早期乳腺癌患者中表现出了持续的临床治疗优势，显示出更好的iDFS绝对获益数值，这个结果令人振奋。

从这次St. Gallen乳腺癌大会的专家组投票结果来看，OlympiA研究的成功或将从两个方面改变早期乳腺癌的诊疗实践。一方面，基因检测的临床决策依据可能会转变为基于筛选奥拉帕利辅助治疗潜在获益人群，而不再仅是遗传风险；另一方面，携带gBRCA突变的早期乳腺癌辅助治疗，可能由此进入精准治疗时代。

希望奥拉帕利能够为广大患者带来新的治疗获益，期待OlympiA研究详细结果的公布。