gBRCA1/2突变在所有乳腺癌（BC）中约占5%，三阴性乳腺癌（TNBC）患者中突变率更高。gBRCA1/2突变与化疗敏感性增加相关，导致更高的病理完全缓解率（pCR）和更好的新辅助治疗下的无病生存（PFS）。疗效的增加也可能导致毒性的增加，但对非肿瘤细胞的影响仍有争议。

此外，BRCA 1是造血干细胞功能和正常造血的重要基因，其不同的突变可导致不同程度的造血功能障碍。BRCA 1或BRCA 2等位基因的突变均可导致范可尼贫血，其特征是对DNA交联的敏感性增加并使血液肿瘤的发生风险增高。BRCA1/2杂合突变对骨髓功能的影响仍在研究中。假设，gBRCA1/2突变患者的功能蛋白数量可能过低，无法保证细胞毒性药物造成损伤DNA充分修复，从而导致与野生型患者相比，血液毒性的发生率更高。但现有的数据是不一致的，一些研究表明gBRCA1/2突变患者有更高的血液学毒性，其他研究显示与野生型没有差异。

德国研究者为调查接受蒽环类-紫杉类新辅助化疗和单独使用紫杉烷、环磷酰胺或卡铂的gBRCA1/2突变TNBC患者的血液毒性影响，随机收集了新辅助试验GeparQuinto [NCT00567554]、GeparSixto [NCT01426880]和GeparOcto [NCT02125344] 中已知gBRCA1/2m状态的TNBC患者的数据（图1）。这些研究中所有TNBC患者都至少接受了一次化疗。

主要目标是第1周期（C1）Ⅲ～Ⅳ级（GⅢ～Ⅳ）中性粒细胞减少率及gBRCA1和gBRCA2突变与野生型的比较。次要目标包括C1对总体和其他GⅢ～Ⅳ级血液学毒性的影响，以及整个周期累积血液性毒性、相对总剂量强度以及粒细胞集落刺激因子的预防。研究了紫杉烷、卡铂和环磷酰胺的血液毒性。

1171例评估患者中gBRCA1/2m患者有209例（17.8%）。在C1组中，37.4%的gBRCA1/2m与35.7%的野生型患者存在GⅢ～Ⅳ中性粒细胞减少症（P=0.683）。在多变量回归模型中，对于C1组，gBRCA1/2m既不能预测GⅢ～Ⅳ中性粒细胞减少症（比值比[OR]=1.26；95%置信区间[CI]：0.87～1.82；P=0.226），也不能预测其他Ⅲ～Ⅳ级血液学毒性（OR=0.91；95%CI：0.64～1.31；P=0.625）。对整个周期的累积毒性分析得出了相似的结果，但GⅢ～Ⅳ血小板减少症在gBRCA1m患者中有所增加。在接受紫杉烷类药物治疗的患者中，gBRCA1/2m患者的GⅢ～Ⅳ血液学毒性发生率高于野生型患者（59.5% vs 43.1%；P＜0.001）。

在标准的TNBC化疗中，gBRCA1/2m与第一个周期或所有周期中累积的整体严重血液毒性的更高风险无关。研究还显示，使用紫杉烷类的gBRCA1/2m的患者发生严重血液毒性的风险增加了近3倍，首先是严重的中性粒细胞减少症和血小板减少症。紫杉烷治疗过程中产生的中间体活性氧可能可以解释在gBRCA1/2突变患者中观察到的较高毒性。由于不一致的结果，需要进一步分析来确定紫杉烷的作用。环磷酰胺和含铂化疗组无差异。

总之，gBRCA1/2突变与总体严重血液学毒性的显著升高风险无关，无论是第一个治疗周期，还是在所有周期中的累积毒性。特别在发热性中性粒细胞减少的差异是微不足道的。该数据表明，gBRCA1/2杂合突变的患者具有足够的造血再生能力。然而，在紫杉类药物应用下，gBRCA1/2m的患者表现出更高的血液学毒性，特别是中性粒细胞减少症和血小板减少症。同时，那些有危险的患者应该被仔细监测，迅速开始充分的支持治疗。

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