编者按：DNA损伤修复（DDR）功能缺失、具有BRCA1/2突变的胰腺导管腺癌（PDAC）亚型预后良后，且对铂类似物和多聚腺苷二磷酸核糖核酸聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利反应敏感。基于Ⅲ期POLO研究结果：与安慰剂相比，奥拉帕利维持疗法可改善携带胚系BRCA突变的晚期胰腺癌患者的PFS，奥拉帕利也因此获得FDA批准。另一项小型研究显示，PARP抑制剂rucaparib 在类似人群，包括BRCA或PALB2体细胞突变患者，也具有维持作用。然而，约10%~20%的PDAC患者存在类似BRCA突变的DDR基因改变，这一群体被称为BRCAness胰腺癌。那么对于BRCAness胰腺癌，PARP抑制剂奥拉帕利治疗的效果如何？MD安德森癌症中心的Milind Javle等开展了两项平行Ⅱ期非随机临床试验。

 

试验于2016年11月11日至2018年10月2日在以色列和德克萨斯州的46例患者中进行，以确定奥拉帕利单药治疗对于晚期、既往治疗过的具有BRCAness表型的PDAC的有效性。纳入标准为：对于晚期PDAC，既往有1种或更多的系统治疗，ECOG表现状态为0~1，非胚系BRCA1/2变异。在这些研究中，BRCAness被定义为之前已知的DDR基因改变（DDR- GAs）、有BRCA相关的个人或家族癌症史（无DDR- GAs）或免疫组化检测的ATM蛋白丢失。研究主要终点为客观缓解率，次要终点为无进展生存期和总生存（OS）。

 

有48例患者被纳入研究，其中46例可评估（26例女性，占57%；平均年龄65.5岁）。约3/4对铂化疗敏感，22%耐药，4%未接触铂类药物。奥拉帕利中位治疗时间为3.0个月（四分位数范围：1.8~6.4个月）。DDR-GAs表型24例，无DDR- GAs的BRCA相关癌症家族史17例，免疫组化检测的ATM蛋白丢失5例。DDR-GAs包括ATM（n=14）、PALB2（n=2）、ARID1A（n=3）、BRCA体细胞（n=1）、PTEN（n=1）、RAD51（n=1）、CCNE（n=1）和FANCB（n=2）。

 

1例患者获得部分缓解（2%）；33例患者病情稳定（72%），其中11例（24%）病情稳定超过4个月；12例疾病进展（26%）。

 

确定为部分缓解的患者缓解持续时间为3.9个月。

 

中位无进展生存期为3.7个月（95%CI：2.9-5.7），而在DDR-GAs患者（5.7个月；95%CI：3.6~8.8个月；P=0.008）和铂敏感的PDAC患者（4.1个月；95%CI：3.6~7.8个月；P=0.01），中位无进展生存期明显更高。该研究估计的中位OS为9.9个月（95%CI：7.6~16.1个月），在预先指定的DDR-GA队列中估计的中位OS为13.6个月（95%CI：9.69至未达到）。

 

常见不良事件（AEs）包括疲劳（50%）、恶心（48%）、贫血（35%）、厌食（24%）、呕吐（22%）和便秘（20%）。大多数为1~2级。无4/5级事件发生。

 

研究人员指出，PDAC中BRCAness表型的定义可能仅限于DDR-GAs的患者。本研究结果表明，PARP抑制剂奥拉帕尼耐受性良好，在DDR-GAs的晚期、铂敏感PDAC患者中显示出有限的抗肿瘤活性。这些结论为部分PDAC患者提供了一个潜在的治疗机会。

 

来源：

Javle M， et al "Olaparib monotherapyfor previously treated pancreatic cancer with DNA damage repair geneticalterations other than germline BRCA variants: Findings from 2 phase 2nonrandomized clinical trials" JAMA Oncol 2021; DOI:10.1001/jamaoncol.2021.0006.