近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）在Journal of Clinical Oncology上发布了新的晚期肝细胞癌（HCC）系统治疗指南。指南推荐，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的联合疗法为晚期HCC的一线治疗。（英文原文，请点击文末“阅读原文”）
自2005年索拉非尼被批准以来的相当长一段时间，都没有新的HCC治疗药物获批。而近年来，HCC系统治疗药物相继被批准，数量之多史无前例。上述新疗法涌入临床推动了本次HCC指南的更新。为了制定一个基于证据的晚期HCC临床实践指南，ASCO成立专家小组，对2007~2020年晚期HCC系统治疗的Ⅲ期随机对照临床试验（RCT）进行了系统回顾，并根据最终纳入评估的9项RCT的研究结果提出了建议，详情如下。
一线治疗
推荐1.1 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（atezo + bev）可作为大多数晚期HCC、Child-Pugh A级、ECOG PS 0~1患者的一线治疗；如果患者存在食管静脉曲张，随后还需根据机构指南对患者进行食管静脉曲张的管理（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等至高；推荐强度：强）。
质量声明：
该推荐是基于atezo +bev对比索拉非尼单药的Ⅲ期IMbrave150试验的结果（OS HR=0.58；95%CI：0.42~0.79；P=0.0006），由于贝伐珠单抗有出血并发症的风险，当将上述结果应用于更有可能发生门静脉高压的晚期肝病患者时，应当谨慎。
由于出血风险，IMbrave150试验要求患者在试验开始后6个月内接受食管胃十二指肠镜检查（EGD），必要时接受食管静脉曲张治疗。专家小组认识到，一些患者可能已经在6个月窗口期外进行静脉曲张评估，或正在接受治疗（如，适当剂量的非选择性β受体阻滞剂），和/或肝病专家认为静脉曲张出血的风险较低。在这些患者中，在开始atezo + bev治疗前放弃EGD的决定可能需要仔细考虑。
在一项探索性亚组分析中，IMBrave150研究的作者发现，在治疗后抗药抗体（ADA）阳性亚组，治疗组和对照组的OS的差异并无统计学意义（HR=0.93；95%CI：0.57~1.53）。ADA阴性亚组中，治疗组相对索拉非尼组的HR为0.39（95%CI：0.26~0.60）。
既往3个月内有心肌梗死或卒中、有自身免疫性疾病史、正在进行治疗性抗凝治疗或同时感染HBV和HCV的患者也被排除在IMbrave150随机对照试验之外。
推荐1.2 如果患者存在阿替利珠单抗和/或贝伐珠单抗的禁忌证，则酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）索拉非尼/乐伐替尼可作为晚期HCC、Child-Pugh A级和ECOG PS 0~1患者的一线治疗（推荐类型：基于证据，利大于利；证据质量：中等；推荐强度：强）。
质量声明：
推荐的TKIs治疗对于晚期肝硬化患者可能效果不佳。建议仔细选择患者。
乐伐替尼或索拉非尼的治疗选择应通过包括医生和患者（以及照顾者，如适用）的讨论后作出，并应包括以下因素：病史、肝脏疾病的病毒病原学、与治疗相关的毒性、费用、治疗目标、患者偏好和预期的治疗效益。影响这一选择的因素（包括缓解率），请见临床解释部分。
几项RCTs的荟萃分析显示索拉非尼对HCV患者更有益处，特别是与HBV患者相比。在REFLECT试验中，在HBV亚组，乐伐替尼较索拉非尼有改善终点的趋势，虽然并不显著。
高肿瘤负荷、肝脏占位>50%受累以及明确侵及胆管或门静脉主干的患者被排除在索拉非尼对比乐伐替尼的REFLECT试验之外。
二线治疗
推荐2.1 atezo + bev一线治疗后，TKI （索拉非尼、乐伐替尼、卡博替尼，或瑞戈非尼）可作为二线治疗推荐（类型：非正式共识，利可能大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱）。
质量声明：
目前尚无atezo+bev一线治疗后的治疗方案的数据发表。专家小组的意见是，二线治疗可以采用TKI，最好是索拉非尼或乐伐替尼。卡博替尼或瑞戈非尼也是atezo + bev后二线治疗的合理选择。
推荐2.2 在使用索拉非尼或乐伐替尼的一线治疗后，可推荐使用另一种TKI（卡博替尼或瑞戈非尼）、雷莫芦单抗（AFP≥400 ng/ml）或atezo + bev作为恰当的二线治疗的候选药物。关于治疗选择的考虑见临床解释部分（类型：非正式共识，利可能大于弊；证据质量：低到中等；推荐强度：弱）。
质量声明：
可能大多数考虑在二线治疗中使用atezo + bev的患者在开始一线治疗时并没有获得这种联合治疗。
推荐2.3 在索拉非尼或乐伐替尼一线治疗后，帕博利珠单抗或纳武利尤单抗是合理的选择，可以考虑作为合适的二线治疗的候选药物（类型：非正式共识，利可能大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱）。
质量声明：
对于有TKIs禁忌证或不能耐受TKIs的患者，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗或纳武利尤单抗可能特别有益。
评论
指南共同作者之一、德克萨斯大学西南医学中心的Muhammad Shaalan Beg教授指出，该指南重点是推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于大多数晚期HCC患者的一线治疗，这是该领域首次批准使用免疫疗法进行联合治疗。HCC在历史上被视为“顽疾”，多个HCC药物的批准标志着我们在这一顽疾的治疗领域取得了重大进展。然而，临床医生在HCC病程中的正确时间为正确的患者选择正确的药物可能仍有困难。ASCO指南旨在为如何选择晚期HCC患者的药物或药物组合以及用药先后提供明确的指导。
该指南还展望了晚期HCC的未来发展方向。未来我们将探索免疫肿瘤学和TKI药物测试。使用免疫肿瘤学/TKI联合疗法以及双重免疫肿瘤学联合疗法的关键试验结果有待揭晓。分子靶向治疗提醒临床医生和研究人员需要充分的基于组织学的HCC诊断。
指南指出，临床医生需考虑到HCC治疗的健康差异和成本因素。HCC是一种严重影响经济弱势群体和代表性不足的少数群体的疾病。阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合疗法被批准用于一线治疗，可能是一种非常昂贵的治疗方法，治疗或将限于那些有足够医疗保险的患者，这些因素会进一步加大HCC结果的差异。另外，需注意到，HCC的危险因素包括丙型肝炎、酒精相关性肝病和肝硬化。卫生系统、保险机构和临床医生需要特别注意允许患者获得这些药物。早期诊断和开始治疗是关键，这样，患者就可以在肝功能适宜时接受治疗，从而获得良好的癌症结果。
加州希望之城的Daneng Li博士曾为多个生物公司提供咨询服务，他指出，符合条件的患者应该接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗。该方案是晚期HCC一线治疗的标准护理方案。如果患者有禁忌证，则索拉非尼和乐伐替尼作为一线治疗选择。这与临床医生开始认识到的情况非常一致。他注意到，在乐伐替尼或阿替利珠单抗/贝伐珠单抗的一线治疗后，尚无TKI的大型Ⅲ期二线治疗试验。
新指南与近期晚期肝癌治疗领域的快速进展一致。肝癌研究正在迅速进展。目前，至少有4项重要的采用双重免疫肿瘤学疗法或免疫肿瘤学联合TKI疗法的试验正在开展。如果这些试验取得积极结果，或将是未来指南修订的基础。
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