导读：第21届世界肺癌大会（WCLC）1月28-31日在新加坡以线上形式召开，本届WCLC，来自上海交通大学附属胸科医院呼吸内科的韩宝惠教授发布了13项研究成果，其中包括一项大会口头汇报（OA07.09）、一篇特色壁报（FP07.09）和11篇Poster。肿瘤瞭望对FP07.09和OA07.09的内容进行编译，并邀请研究者对OA07.09进行解读，与读者分享。

 

早期发现是降低肺癌死亡率的关键。目前还没有一种有效的以血液为基础的肺癌早期诊断方法。同时，肺结节良恶性的鉴别策略也缺乏准确性。这项研究描述了一种血液检测方法，通过评估外周血DNA中8个基因的甲基化面板，可以早期从普通风险、良性肺结节携带者中发现肺癌。

 

两项独立的回顾性研究对外周血DNA中38个候选基因中最易区分的甲基化位点进行研究。所有的血液样本都是在手术前和癌症相关治疗之前获得。采用质谱法半定量测定CpG各位点的甲基化水平。

 

发现性研究中，以上38个基因中，有15个在161个肺癌病例(I期占90.1%)和配对的200个无癌个体中显示了显著的甲基化水平差异。在验证性研究中，在615个肺癌病例(I期92.2%)、145例手术证实为良性肺结节和809个配对无癌个体中，8个基因具有可区分的甲基化水平。综上所述，对于普通风险的个体，当特异性为90%时，8个甲基化基因面板对早期肺癌检测的敏感性约为70%，无论其亚型、分期和肿瘤大小，区分肺良性结节与肺癌的敏感性更高（90%左右），对于≤1cm的非常小的结节，敏感性为83%。

 

 

总之，这项大型临床队列研究发现，使用外周血DNA甲基化标记物可有效早期诊断肺癌甚至是≤1cm小肿瘤。

 

 

 

免疫检查点抑制剂晚期NSCLC患者标准的一线及后线治疗手段。前期研究发现，抗血管生成治疗可直接或间接改变抑制性肿瘤免疫微环境，因此血管靶向治疗与免疫治疗可能具有协同作用。IMpower-150研究发现，在化疗的基础上联合阿替利珠单抗及贝伐珠单抗，可以给患者带来生存获益，但是，以化疗为基础的联合治疗方案往往不良反应发生率较高，而较高的不良反应发生率有可能降低患者治疗的耐受性以及生活质量，而非化疗为基础的治疗方案，可能具有更好的安全性及耐受性。因此，临床上需要探索新的免疫联合抗血管生成的治疗手段。

 

安罗替尼是一款针对VEGF、PDGF的多靶点抗血管生成药物，III期ALTER-0303研究发现，安罗替尼三线单药使用可以给患者带来PFS和OS的双重获益。信迪利单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，在前期临床试验中显示了良好的抗肿瘤活性。两者联合可能具有良好的耐受性及疗效。基于上述研究结果，我们进行这项Ib期临床研究，旨在探索安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的安全性及疗效。

 

这是一项单中心、开放标签的Ib期临床研究。研究入组年龄18~75周岁、组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性初治非小细胞肺癌患者。患者不携带EGFR、ALK及ROS1突变，PS评分0~1分。混合性小细胞肺癌、有症状的脑转移患者，有空洞的肺鳞癌以及有出血倾向的患者不允许入组。符合入组标准的患者，接受信迪利单抗(200mg固定剂量，每3周一次)联合安罗替尼(12mg，口服两周休息一周)治疗。在首先入组的10例患者中评估其安全性，若这10例患者出现不可耐受的不良反应(定义为持续时间超过7天的3度血液学不良反应、4度血液学不良反应或3度及以上非血液学不良反应)，安罗替尼剂量将下调至10mg或8mg。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。探索性分析研究了PD-L1表达水平及TMB与疗效的相关性。疗效每6周进行一次评估，评价为CR或PR的患者需在4周后进行疗效确认。疾病进展后，若研究者认为患者可以从治疗中继续获益，允许患者持续接受治疗。

 

本研究的主要终点为ORR及安全性，次要研究终点为DCR、DOR、PFS及OS。

 

从2018年9月至2019年2月，共计24例患者入组，其中22例患者接受至少一个剂量的研究药物治疗，纳入疗效及安全性分析。两例患者因不存在可测量病灶被排除。

 

患者基线特点如下：95.5%的患者PS评分为1分，95.5%为男性，59.1%的患者存在远处转移病灶，分别有54.5%和40.1%的患者病理类型为鳞癌及腺癌，分别有4例患者和2例患者基线有脑转移及肝转移。在PD-L1及TMB可分析的患者中，59.1%为PD-L1高表达，31.8%为TMB-H。全组患者中位随访时间为15.8个月，数据分析时，9例患者仍然接受研究药物治疗(图1)。

 

图1. 患者基线特点

 

22例患者的整体ORR为72.7%，DCR为100%，中位至响应出现时间为1.6个月，患者 DOR未达到(图2)。

 

图2. 患者治疗后的瀑布图

 

不同病例类型、PD-L及TMB水平和转移状态的患者均可以从这一治疗策略中获益。腺癌和鳞癌患者的ORR分别为88.9%和58.3%。IIIB-C期和IV期患者的ORR分别为66.7%和76.9%。PD-L1表达阳性和阴性的患者，ORR分别为69.2%和75%。TMB-High和TMB-Low的患者，ORR分别为85.7%和63.6%。4例基线有脑转移的患者中，3例患者系统评估为PR，颅内评估为CR。2例评估为PR的患者，响应仍然持续，1例评估为PR的患者，在治疗6.7个月后出现原发病灶进展。至数据分析时，基线无脑转移的患者均未出现新发脑转移病灶(图3)。

 

图3. 不同特点患者治疗后的客观响应

 

数据分析时，9例患者出现PFS事件。12个月PFS率为71.4%，中位PFS为15个月，鳞癌和腺癌的12个月PFS率相似，分别为72.7%和66.7%，中位PFS分别为13个月和未达到；IIIB-C期和IV期患者的中位PFS分别为15个月和14个月；PD-L1阳性和阴性患者的中位PFS分别为未达到和14个月，12个月PFS率分别为76.9%和62.5%。TMB-High的患者未出现疾病进展，而TMB-Low的患者12个月PFS率为60%(图4)。

 

图4. 患者的PFS

 

由于仅出现3例死亡事件，目前中位OS尚未成熟，12个月OS率为95.5%。

 

在首先入组的接受安全性评估的10例患者中，没有2度及以上不良反应发生率出现，因此所有后续患者安罗替尼剂量均采取12mg，在全部入组的患者中，22.7%的患者出现安罗替尼降低剂量，1例患者停止安罗替尼治疗，1例患者停止信迪利单抗治疗，1例患者停止两款药物治疗。所有患者均发生治疗相关的任何级别不良反应，最常见的为出血（59.1%）、甲状腺功能减低（50%）以及尿酸水平升高（49.9%）。其中，3度及以上治疗相关不良反应发生率为54.5%。最常见的血管靶向治疗有关的不良反应包括：出血（59.1%）、高血压（31.8%）和蛋白尿（18.2%），其中仅有1例患者出现2度尿潜血阳性而接受医学干预，没有3度及以上出血事件发生，也没有患者因出血事件而导致治疗中断。鳞癌及腺癌患者任何级别出血事件发生率相似，分别为66.7%和55.6%。

 

最常见的免疫治疗相关不良反应包括：甲状腺功能减低（50%）、免疫相关性肺炎（13.6%）、免疫性肌炎（4.5%）及肾上腺功能减退（4.5%），1例患者出现3度肌炎及肾上腺功能不足，未出现4度不良反应。发生1例5级不良事件，该患者为2级免疫相关性肺炎，经过积极治疗后缓解，患者2月后死于呼吸衰竭，但影像学复查并未发现免疫相关性肺炎恶化的迹象。因此该患者死亡可能与免疫相关性肺炎不相关(图5)。

 

图5. 患者的安全性数据

 

据我们所知，这是第一项在非小细胞肺癌中评估免疫检查点抑制剂和多靶点抗血管生成药物一线联合的前瞻性临床试验。考虑到这一结果的良好数据以及安全性，信迪利单抗联合安罗替尼有可能代表了一个新的治疗策略。

 

此次更新的研究数据已经于1月29日同步在线发表于WCLC的官方杂志——Journal of Thoracic Oncology杂志。随后，我们邀请到本研究的两位主要研究者——来自上海交通大学附属胸科医院的韩宝惠教授和储天晴教授，对研究进行更加详细的解读。

 

韩宝惠教授：与血管靶向药物的联合治疗一直是联合治疗策略的重要部分，但是，免疫与血管靶向治疗的探索相对较少。尽管既往有研究探索了贝伐珠单抗与阿替利珠单抗联合的效果，但这一策略是以联合化疗为基础的，而以化疗为基础的治疗往往具有较大的不良反应，因此我们希望探索一种新的联合治疗手段。由于基础研究发现，VEGF等因子参与了抑制性免疫微环境的形成，因此，理论上讲，多靶点抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的联合可能具有更好的治疗效果。

 

2018年5月，基于ALTER-0303的研究数据，国家药监局批准了安罗替尼的上市申请。安罗替尼是第一款，也是目前唯一一款可以给晚期肺癌患者带来PFS和OS双重获益的小分子血管靶向药物。另一方面，信迪利单抗早期数据也显示出较高的亲和力，且安全性良好，两者联合具有协同增效和安全可耐受的基础。因此，在开展确证性随机对照研究之前，我们先设计了这一小样本的探索性研究。

 

研究从2018年9月开始首例患者入组，仅历时5个月即结束入组，研究结果非常出色，初步结果首次于2019年WCLC进行口头和海报双汇报，本次更新主要终点的最终结果，是第二次被大会选作口头报告，且JTO全文同期在线发表。这是迄今为止抗血管药物联合PD-1免疫治疗，无论是缓解率和PFS时间，还是1年OS存活率，都是最好的数据之一。

 

储天晴教授：我们知道，在很长一段时间内，化疗一直是驱动基因突变阴性患者的标准治疗，联合贝伐珠单抗可以进一步改善患者预后。免疫检查点抑制剂的出现革新了这部分患者的一线及后线治疗，尤其是在PD-L1≥50%的患者，单药免疫治疗的PFS已经达到10个月，OS在25个月左右，但是，这部分患者所占比例仅有30%左右，为了进一步扩大获益人群，化疗联合免疫治疗成了新的治疗策略，但在驱动基因阴性的患者中，中位PFS也仅仅在7-9个月，效果还远远不够理想。在我们这项探索性研究中，患者的中位PFS达到15个月，在数值上与携带EGFR敏感突变且接受二代EGFR-TKI治疗的数据相似，也是在驱动基因突变阴性的患者中得到的较好的结果之一。

 

更重要的是，这一治疗策略是不含化疗的方案，可以让患者免于忍受化疗的痛苦，是chemo-free的策略。考虑到这一治疗策略的安全性和可耐受，这一联合治疗策略极有可能代表了未来的一个新的治疗选择。

 

韩宝惠教授：刚刚谈到，这项研究是一项探索性研究，样本含量性对较少，虽然给我们提供了重要的线索，但并不能得到确证性的结论。因此，我们团队目前已经开展了一项多中心随机对照研究(NCT04124731)，为这一治疗策略的应用提供更高级别的循证医学证据。

 

储天晴教授：目前，免疫检查点抑制剂联合血管靶向治疗尚处于探索阶段，关于Biomarker的选择及后续的耐药机制，目前均不明确。在我们这项研究中，无论基于组织病理类型、疾病分期、PD-L1表达及TMB水平均未能将患者进行有效区分。因此，将来基于生物标记物选择患者，并探索后续耐药机制也是需要解决的问题。

 

参考文献

1. Detection of Early Lung Cancer from Average-Risk Individuals and from Benign Nodule Carriers with a DNA Methylation Blood Tests. Presented at: 2020 World Conference on Lung Cancer Singapore. January 28-31， 2021.FP07.09.

2. Sintilimab in Combination with Anlotinib as First-Line Therapy for Advanced NSCLC: Final Analysis of Primary Endpoints. Presented at: 2020 World Conference on Lung Cancer Singapore. January 28-31， 2021.OA07.09.