第21届世界肺癌大会PS01主席研讨会（Presidential Symposium）介绍了本届会议的7项最重磅的研究，肿瘤瞭望已报道了前4项研究（TALENT、ITACA、LCSM和CodeBreaK 100）结果，本文将介绍第5项研究KEYNOTE-598的结果。[1]

 

悉尼大学Michael Boyer在主席研讨会上介绍了III期KEYNOTE-598的发现：PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥50%的转移性非小细胞肺癌患者，在一线治疗中，伊匹木单抗联合帕博利珠单抗方案将导致更大的毒性，但没有增强疗效。事实上，免疫联合治疗的第一次中期分析结果是如此的不令人满意，以致于外部数据监测委员会建议停止使用伊匹木单抗。

 

这项研究结果将同时发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）。Michael Boyer指出：“因此，帕博利珠单抗单药治疗仍然是TPS≥50%且无敏感EGFR或ALK突变晚期NSCLC的标准一线治疗”。[2]

 

III期研究已经证明帕博利珠单抗单药一线治疗的总生存期(OS)明显优于含铂双药化疗。虽然中位OS从化疗的13.4个月改善到帕博利珠单抗治疗的26.3个月，但20%的帕博利珠单抗治疗患者在治疗6个月后死亡，仍有明显的改善空间。[2，3]

 

Boyer博士解释说，虽然靶向PD-1和CTLA-4的药物都被认为是免疫检查点抑制剂，但二者有不同作用靶点从而诱发不同的免疫效应。因此，人们尝试将这些药物联合起来，利用它们有不同的潜在协同作用机制，来改善患者的治疗效果，并取得了成功。CheckMate-227年结果显示，与化疗相比，一线纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗显著延长PD-L1表达≥1%非小细胞肺癌患者的OS。[4]尽管有这些结果，Boyer博士说:“到目前为止，还没有对比PD-1单药治疗和抗PD-1+抗CTLA-4双药治疗用于NSCLC一线治疗的效力足够的研究。”

 

KEYNOTE-598旨在解决IV期NSCLC的数据空白，特别是PD-L1 TPS≥50%的肿瘤。这项全球试验包括568名没有敏感EGFR突变或已知ALK变异的NSCLC患者，他们之前没有接受过全身治疗。根据ECOG PS评分(0 vs 1)、区域(东亚vs非东亚)和组织学(鳞状细胞癌vs非鳞状细胞癌)进行分层后，患者在双盲方式下随机分配至帕博利珠单抗+伊匹木单抗或帕博利珠单抗+安慰剂组，帕博利珠单抗用药方案为200mg q3w，35个周期；伊匹木单抗为 1 mg/kg q6w，18个周期。

 

KEYNOTE-598研究设计

 

 

第一次中期分析已经显示OS与无进展生存期(PFS)研究结果的无效性。此次报道的结果显示，20.6个月的中位随访后，帕博利珠单抗/伊匹木单抗组的中位OS达到21.4个月，而帕博利珠单抗/安慰剂组的中位OS为21.9个月(HR=1.08;95%CI:0.85-1.37；P=0.74)。两组限制平均生存时间(restricted mean survival time)的差异在最大观察时间为-0.56，在24个月为-0.52，均符合无效标准(最大观察时间≤0.2，24个月≤0.1)；

 

KEYNOTE-598研究OS

 

亚组分析：没有一个亚组显示帕博利珠单抗/伊匹木单抗比对照组有生存获益；

 

其他疗效结果在两组之间几乎没有差异。研究组的盲法独立中心评审的中位PFS达到8.2个月，而对照组中位PFS达到8.4个月(HR=1.06;95%CI:0.86-1.30；P=0.72)；

 

KEYNOTE-598研究PFS

 

两组客观缓解率(ORR)均为45.4%。对治疗有反应的患者中，研究组的中位缓解持续时间为16.1个月，对照组为17.3个月。

 

 

无论是任何级别AEs(76.2% vs 68.3%)，还是3-5级AEs (35.1% vs 19.6%)，AEs导致死亡(2.5% vs 0%)或者需要停止任何治疗(25.2% vs 10.7%)，使用双免疫方案与单药组相比，治疗相关不良事件(AEs)发生频繁；

 

免疫介导的AEs和输注反应同样如此，无论是任何级别AEs (44.7% vs 32.4%)、3-5级AEs(20.2% vs 7.8%)、导致死亡的AEs(2.1% vs 0%)以及需要停止任何治疗的AEs (14.9% vs 5.3%)，联合组的发生率更高。

 

KEYNOTE-598研究：常见不良反应

 

 

中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)范云教授担任这项研究的点评专家，她在讨论中指出，KEYNOTE-598研究观察到的帕博利珠单抗/伊匹木单抗的OS和PFS数据，与CheckMate-227中PD-L1 TPS≥50%接受纳武利尤单抗/伊匹木单抗的结果相当。同样，在KEYNOTE-598和KEYNOTE-024试验中，帕博利珠单抗单药治疗的疗效相似。

 

“KEYNOTE-598研究中的所有疗效数据与其他研究的相关结果一致，”范云教授强调道。

 

为了解释KEYNOTE-598的阴性结果，范云教授提出双重免疫疗法可能对肿瘤PD-L1表达≥50%的患者无效，因为免疫检查点封锁的条件已经优化。“我们知道，CTLA-4阻断可以激活和增殖额外的T细胞克隆。然而，PD-L1≥50%人群在免疫微环境中存在高水平的预活化CD8+T细胞。因此，额外的CTLA-4阻断可能不会像预期的那样带来临床获益，”范云教授解释说。

 

范云教授指出：“其他研究数据提示，PD-L1 TPS<1%的患者和高肿瘤突变负荷(TMB)的患者似乎更能从双免疫检查点抑制剂治疗中获益。”尽管帕博利珠单抗/伊匹木单抗联合治疗在PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者中失败，但其他免疫联合治疗在这一人群中可能仍有希望。这些组合疗法包括atezolizumab + tiragolumab和pembrolizumab + lenvatinib，目前正在II期和III期临床试验中进行评估。

 

参考文献

1.Reck M， Rodríguez-Abreu D， Robinson AG， et al; KEYNOTE-024 Investigators. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.

2.Brahmer JR， Rodriguez-Abreu D， Robinson AG， et al. KEYNOTE-024 5-year OS update: first-line (1L) pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) in patients (pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥50%. Ann Oncol. 2020;31(suppl 4):S1142-S1215.

3.Hellmann MD， Paz-Ares L， Bernabe Caro R， et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031.

4.Pembrolizumab Plus Ipilimumab vs Pembrolizumab Plus Placebo as 1L Therapy for Metastatic NSCLC of PD-L1 TPS ≥50%: KEYNOTE-598. Presented at: 2020 World Conference on Lung Cancer Singapore. January 28-31， 2021.PS01.09.