编者按：在第21届世界肺癌大会 (WCLC 2020 Virtual) 开幕前，《肿瘤瞭望》将持续介绍WCLC口头报告专场的重点研究。本文聚焦OA07-免疫生物学和新免疫疗法专场，介绍其中四项口头报告的内容。

 

本研究中旨在接受atezolizumab或多西他赛治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，利用NGS检测ctDNA评估DNA损伤修复(DDR)通路的共突变对免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗的预测价值。

 

收集POPLAR和OAK试验中NSCLC患者的临床病理资料，共纳入853例NSCLC患者(atezolizumab组429例，多西他赛组424例)，其中49例患者(5.7%)在整个队列中被归类为共突变组。FoundationOne NGS测定血液中的基因改变和肿瘤突变负荷(bTMB)。无义突变和DDR基因的剪接位点变异被认为是有害的。共突变(co-mut+)被定义为两个或多个DDR通路的有害改变，或一个DDR通路的有害改变加上其他DDR通路中意义不明的错义突变。共突变阴性和共突变患者组的基线特征具有可比性。

 

这项研究比较了atezolizumab或多西他赛治疗的共突变阴性与共突变患者的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和持久临床获益(DCB)。研究发现：

 

与共突变阴性组相比，共突变阳性组的肿瘤直径总和更长(P=0.006)，转移部位数量更多(P=0.026)和中位bTMB增加(20个突变/Mb vs. 7个突变/Mb，P<0.001)；

 

接受atezolizumab治疗的患者中，共突变患者的DCB显著高于共突变阴性患者(56.7% vs 30.6%，P=0.003)；

 

在共突变患者中，与多西他赛组相比，atezolizumab显著改善中位OS(15.5个月vs. 6.2个月；调整后的死亡危险比[HR]为0.299;95% CI: 0.154-0.578；P=0.008)，显著改善了中位PFS(6.9个月vs 3.3个月；调整后疾病进展或死亡HR为0.395(95% CI: 0.209~0.747; P=0.004)；

 

 

重要的是，共突变与治疗之间的交互作用对OS(交互作用P=0.014)和PFS(交互作用P=0.010)有显著影响。

 

研究结论：在非小细胞肺癌患者中，DDR通路的共突变与更高的atezolizumab应答率和生存改善显著相关。DDR通路的共突变可以帮助确定哪些患者将从ICIs治疗中受益。

 

免疫疗法的疗效通常依赖于肿瘤微环境(TME)内免疫调节的相互作用，而LKB1缺乏导致肺腺癌冷肿瘤免疫微环境的形成和对ICIs的原发性耐药性，但具体的分子机制仍未完全了解。研究人员通过一系列的体外研究(缺氧细胞培养、western blotting、ELISA、体外细胞共培养)进一步探讨了其分子机制。

 

研究发现LKB1缺乏导致TME中免疫抑制性腺苷的积累，这可能是免疫治疗原发性耐药的关键。此外，这种冷肿瘤免疫微环境的特征是“多形核髓系来源的抑制细胞(PMN-MDSCs)占主导地位，而其他免疫细胞都很少。”有趣的是，在LKB1缺失的肿瘤，CD39和CD73（可催化ATP成腺苷）在PMN-MDSCs上调。LKB1缺陷显著诱导HIF1A表达，促进“缺氧”微环境的形成，导致更多CD39/CD73高表达的PMN-MDSCs的招募。腺苷积累对免疫监测有抑制作用。

 

 

研究结论：LKB1缺乏导致形成“富腺苷”的抑制性肿瘤微环境，而PMN-MDSCs由于CD39和CD73的高表达而成为腺苷的主要来源。通过抑制腺苷的产生，有针对性地封锁这种免疫代谢弱点，这可能是逆转这种冷肿瘤微环境和恢复抗肿瘤免疫的突破。

 

OA07.06-KRAS和TP53突变预测EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC免疫治疗疗效

 

一项对34例接受Pembrolizumab单药治疗的肺腺癌患者的回顾性研究表明，KRAS突变和TP53突变可能预测免疫检查点抑制剂(ICI)的PFS，然而样本量很小，限制了统计学效能。OA07.06介绍了一项针对8组1129例患者数据进行的Meta队列分析，探讨TP53和KRAS突变之间的相互关系。研究回顾性收集了接受ICI治疗的EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者的临床和突变数据(3DMed队列，n=37)，以及7个队列(SNCC、Van Allen、Rizvi-34、Rizvi-240、MSKCC-75、MSKCC-350和POPLAR/OAK)共1092例患者水平数据，以全面探讨KRAS/TP53突变对免疫治疗获益的影响，包括客观缓解率(ORR)、PFS和OS。

 

在整个人群中，较高的ORR与KRAS/TP53突变有关，而更长的PFS仅与TP53突变有关(HR=0.72， 95%CI: 0.55-0.95， P=0.019)，而与KRAS突变无关(P=0.295)；

 

每个突变的获益效果是建立在另一个突变的基础上的，这是非常有趣的。TP53突变改善KRAS突变患者的ORR和PFS(ORR， P=0.002；PFS， P<0.001)，而KRAS野生型患者群体则不然(ORR， P=0.104；PFS， P=0.566)。反过来，对于TP53突变患者，存在KRAS突变与更好的ORR和PFS相关(ORR， P=0.011；PFS， P=0.017)，而TP53野生患者人群则不然(ORR， P=0.518;PFS， P=0.885)；

 

研究进一步研究了TP53和KRAS共突变的预测效果，观察到共突变患者中ORR(2.59倍，P<0.001)和PFS (HR=0.47， 95%CI: 0.32-0.68， P=0.001)显著提高。

 

表1. 8个队列1129名非鳞状非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的综合评估

 

研究结论：8个免疫治疗队列的1129例患者数据表明，KRAS或TP53突变对ICI疗效的预测作用是基于其他突变的存在。KRAS和TP53的共突变被确定为EGFR/ALK野生型非鳞非小细胞肺癌患者更好的ORR和PFS的潜在免疫治疗预测因子。

 

HUDSON试验(NCT03334617)正在评估多种生物标志物定向治疗在转移性NSCLC患者中的疗效、安全性和耐受性，研究纳入既往PD(L)-1治疗疾病进展和接受过含铂双药化疗的患者，包括生物标志物匹配(Part A)或不匹配(Part B)的队列。获得性耐药(ACQ)定义为既往免疫治疗>24周后疾病进展，原发性耐药(PRI)定义为既往免疫治疗开始后≤24周后疾病进展。

 

HUDSON对基于durvalumab的组合方案进行疗效、安全性和耐受评估，包括：

 

durvalumab联合奥拉帕尼(PARPi)

 

durvalumab+danvarrsen(STAT3i)

 

durvalumab+ceralasertib(ATRi)

 

durvalumab+oleclumab(抗cd73抗体)

 

durvalumab+曲妥珠单抗deruxtecan(HER2 ADC)

 

durvalumab+cediranib(VEGFRi)

 

截至2020年7月25日，来自6个国家31个研究地点的261名患者被纳入研究。截止到2020年第一季度，ORR、PFS和OS结果如表2所示。

 

表2. II期HUDSON研究中当前的疗效数据

 

研究结论：这项结果观察到durvalumab+ATRi抑制剂联合方案的初步疗效信号，ATM选择患者中可能更明显。LKB1选择患者似乎在durvalumab+奥拉帕尼亚组的6个月OS和6个月PFS最低。

 

参考文献

OA07.03 - Comutations in DDR Pathways Predict Atezolizumab Response in Non-Small Cell Lung Cancer Patients. Presented at: WCLC 2020 Virtual; January 28-31， 2021.

OA07.04 - LKB1 Deficiency Leads to an “Adenosine-Rich” Tumor Microenvironment by Recruiting Myeloid-Derived Suppressive Cells. Presented at: WCLC 2020 Virtual; January 28-31， 2021.

OA07.06 - Interdependence of KRAS and TP53 Mutations in Predicting ICI Efficacy in EGFR/ALKWT Non-Squamous NSCLC: Results From 1129 Patient-Level Data. Presented at: WCLC 2020 Virtual; January 28-31， 2021.

OA07.08 - HUDSON: An Open-Label， Multi-Drug， Biomarker-Directed， Phase II Platform Study in Patients with NSCLC， who Progressed on Anti-PD(L)1 Therapy. Presented at: WCLC 2020 Virtual; January 28-31， 2021.