免疫检查点抑制剂是一大类治疗性抗体，抗体的基本结构是由两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链通过二硫键连接成的Y形单体。根据重链和轻链氨基酸序列的变化，抗体结构可分为可变区（ Fab段）和固定区或恒定区（ Fc段），发挥不同的功能。根据重链抗原性的差异分为五类：IgA、IgD、IgE、IgG、IgM；IgG是主要的血清免疫球蛋白，且半衰期最长（除IgG3外），因此绝大多数治疗性抗体都是IgG单抗。PD-1抑制剂是一种IgG4抗体，而PD-L1抑制剂是IgG1抗体。

 

IgG1的强ADCC效应和CDC效应有助于杀伤肿瘤细胞，使PD-L1抑制剂发挥高效抑制作用，目前上市的PD-L1抑制剂去除了ADCC效应，以确保临床应用的安全性。IgG4会与相邻的IgG4分子交换重链，发生半分子交换，形成双特异性IgG4；同时识别/结合不同靶点随机产生的双特异性IgG4特异性和亲和力降低，为疗效带来不确定性；目前上市的PD-1抑制剂则进行了基因工程修饰改构，防止双特异性IgG4形成，避免可能带来的细胞因子风暴。

 

抗PD-L1/PD-1通路抑制剂的亲和力不同。平衡解离常数（KD）是评价药物受体结合性能的基本参数，KD与亲和力呈负相关。以下是不同PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂的亲和力数据。

 

抗PD-L1/PD-1通路抑制剂的亲和力不同

 

PD-1和PD-L1与靶点结合的特异性不同。当PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗与PD-1形成复合物时，PD-1的构象发生了改变，导致了两类药物结合区域与原本PD-1和PD-L1结合区域的差别较大。PD-L1单抗与PD-L1结合形成复合体时， PD-L1结合面的构象改变并不明显，结合区域结构相对保守，每个抗PD-L1药物都可以覆盖原本PD-1和PD-L1结合的部位。

 

不同单抗的结合位点模拟图

 

PD-1和PD-L1的脱靶效应的发生机制及概率不同。脱靶效应是靶向药物与药物设计之外的靶点产生作用导致的，单抗的特异性越差，越容易发生脱靶效应。

 

不同ICIs的不良反应发生率

 

PD-1/PD-L1抑制剂主要均通过阻断PD-1/PD-L1通路逆转T细胞耗竭，使其攻击肿瘤细胞。其中，PD-1抑制剂会阻断PD-1/PD-L2通路，导致PD-L2与受体RGMb结合增加，可能影响免疫系统稳态，增加不良反应发生率；但这种机制可能逆转外泌体PD-L1导致的免疫耐药。以下这项研究发现，PD-1抑制剂可增加间质性肺炎的发生，因为抗PD-1抗体阻断PD-1与PD-L2结合后，大量PD-L2与巨噬细胞上的RGMB结合，肺定居记忆性T细胞大量扩增，对自身抗原的免疫耐受降低（Cur Opin Oncol， 2016.）。

 

阻断PD-1，可增强PD-L2与其第二受体RGMB（排斥导向分子B）结合，导致肺炎发生

 

巨噬细胞发挥ADCP效应可上调表面PD-L1和IDO表达，使巨噬细胞变为免疫抑制表型，而抗PD-L1可改善巨噬细胞ADCP效应诱导的免疫抑制。PD-L1抑制剂有可能出现有外泌体PD-L1导致的耐药，机制上也可出现其他旁路激活，比如会激活NK细胞，促进巨噬细胞向M1表型极化，对疗效产生积极影响；在安全性方面，PD-L1抑制剂保留PD-L2的局部稳态，不良反应发生率略低于PD-1抑制剂。

 

体外及动物实验发现，分泌的PD-L1变体可以捕获PD-L1抗体，阻止其与细胞膜的PD-L1结合，并使NFAT调控的信号传导失活，进而产生耐药。

 

小细胞肺癌（SCLC）领域开展的免疫治疗研究包括IMpower133、CASPIAN、KEYNOTE-604、EA5161等，综合OS和PFS数据，PD-L1抑制剂治疗SCLC的疗效优于PD-1。在局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的免疫治疗研究有Ⅲ期PACIFIC、Ⅱ期LUN 14-179和Ⅱ期KEYNOTE-799研究。PACIFIC及CASPIAN/IMpower133研究证明在III期不可切除NSCLC和小细胞肺癌中，PD-L1抑制剂可显著提升患者生存，疗效优于PD-1抑制剂。

 

SCLC中的疗效差异:PD-L1优于PD-1

 

在晚期NSCLC中，PD-L1抑制剂临床表现劣于PD-1抑制剂。一项纳入19项RCT研究，包含11379例患者的镜像荟萃分析展示，晚期实体瘤领域（以晚期NSCLC为主），PD-1无论是单药还是联合，OS获益均优于PD-L1（HR=0.75）；且这一差异在免疫联合治疗中更为显著（Duan J， et al.JAMA Oncol. 2019;6(3):375-384. ）。值得注意的是，PD-1的研发普遍早于PD-L1，PD-1研发中的阴性研究并无PD-L1相关研究匹配，因此，镜像选取呈现的基本都是PD-1的阳性研究，而与之相匹配的PD-L1研究多为失败的研究，更多正在进行的PD-L1研究尚未涉及在内。

 

一项镜像研究显示：晚期NSCLC中，PD-1的疗效优于PD-L1

 

PD-1/PD-L1抑制剂打破自身免疫的外周耐受会导致免疫系统攻击正常组织和器官，产生免疫相关不良事件（irAE）。PD-L1抗体治疗irAEs的发生率与PD-1抗体相比更低。PD-1抑制剂治疗的患者，肺炎、甲减、关节痛和白癜风更常见；多项Meta分析表明，PD-L1抑制剂3级以上不良反应发生率低于PD-1抑制剂，尤以间质性肺炎差异更为明显（Pillai RN， et al. Cancer. 2018;124(2):271-277.）。

 

PD-L1抗体治疗irAEs的发生率与PD-1抗体相比更低

 

专家简介

 

董晓荣

三级教授 主任医师 博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任

华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任

中国临床肿瘤学会理事

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员

中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员

湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员