ADAPT系列伞型研究是目前针对早期乳腺癌最大的前瞻性随机对照研究之一，由西德研究协作组（WSG）在德国80个中心同时进行，由于这项研究的开拓式伞型设计可实现对早期乳腺癌各个分型患者的最大程度个体化治疗决策制定。2020年SABCS大会上Nadia Harbeck教授领衔再次公布了WSG ADAPT系列研究的子研究ADAPT HR+/HER2-（NCT01781338）的最新结果（GS4-3、GS4-4）。这是第一个观察多基因检测RS评分和内分泌治疗敏感性指导（新）辅助化疗的前瞻性临床研究，备受全球同行关注。相得益彰的是，本次会议同时也公布了RxPONDER的中期分析结果（GS3-00）和Trans-aTTOM研究应用乳腺癌指数（BCI）预测他莫昔芬辅助内分泌延长治疗长期获益人群筛选的研究（GS4-9）。本文以前面提到的几个争议问题为导向，尝试从这四个研究的最新结果中找到一些线索和进展。

WSG ADAPT HR+/HER2-研究中包含了N0-1，RS12-25分、术前内分泌治疗反应敏感者的分支，试图回答的是：腋结低度转移负荷而RS评分中低度、短期术前内分泌治疗反应好（Ki67post≤10%）的亚组可否豁免化疗。这组人群也经常是现实工作中经常令我们纠结的一组患者。

研究结果显示：RS 0-11分组和RS 12-25分但内分泌反应良好组的5年iDFS无显著差异（RS 0-11组：93.9%[95% CI：91.8%-95.4%]；RS 12-25分但内分泌反应良好组：92.6%[95% CI：90.8%-94.0%]）符合试验设计的NI范围，DFS和OS两组间同样无显著差异。dDFS亚组分析显示：年龄≤50 vs年龄＞50，N0-1，RS 0-11组和RS 12-25组患者的dDFS均无显著差异。

会议同时报道的RxPONDER研究结果与ADAPT研究有相似之处，即对于有限淋巴结转移RS评分低的绝经后患者可以豁免化疗。但需要注意的是RxPONDER研究入组患者超一半以上为只有1枚淋巴结转移，3枚淋巴结转移比率不足10%。而Nadia教授也提到尽管ADAPT研究没有看到年龄在50岁之前与之后亚组对于两组化疗获益的差异，但小于50岁人群在此研究中只有300多名患者，无法客观地给出针对性的明确答案。

综合MINDACT、TailorX以及此次公布的RxPONDER和ADAPT研究，临床实践中1-2枚淋巴结转移的绝经后HR+/HER2-者若RS评分不超25分，可选择豁免化疗；但对绝经后淋巴结转移3枚及以上以及绝经前淋巴结转移阳性者的化疗豁免还是需要非常慎重的。

我们经常把ER和PR表达作为衡量Luminal型患者内分泌敏感的标准生物标记物，然而现实中发现并不是所有检测结果为ER/PR阳性的患者都对内分泌治疗有很好的反应。在TEAM，BIG 1-98和ATAC研究中都证明ER和PR的表达并不是内分泌治疗获益的理想预测指标。2020年SABCS大会公布的Trans-aTTom研究结果显示，乳腺癌指数（BCI（H/I）、HOXB13/IL17BR，包含7个ER相关基因的模型）与延长他莫昔芬的内分泌治疗获益之间的交互作用显著（P=0.014）。连续BCI（H/I）对复发风险的分析结果显示，随着他莫昔芬的延长，复发风险降低的幅度与H/I水平升高相关。而内分泌获益的程度与任何其他生物标志物（ER、PR、AR、Ki67）的表达水平无关。

该研究结论提示我们，甄选内分泌治疗长期获益人群也将进入多基因模型时代，单个靶分子的免疫组化表达水平已经被由多个功能性基因组panel的预测效能所赶超。

对于Luminal型早期乳腺癌患者来说，行新辅助化疗尽管pCR者预后较好，但非pCR者也未必预后差，因此对于这部分患者是否行新辅助化疗一直存在争议，归根结底是因为我们缺乏可以反应远期生存的优秀替代指标，究竟什么生物标记物又可预测pCR也是未知的。一些回顾性的分析结果提示OncotypeDX的RS评分可以预测pCR，但现阶段缺乏前瞻性研究数据支持。而新辅助内分泌治疗的前瞻性临床研究中显示Ki67的动态变化监测可以反应Luminal型患者内分泌敏感性，2020ESMO会议上ADAPT研究也曾报道术前短期诱导内分泌治疗后Ki67比率仍然超过10%的人群中超半数至少存在一种内分泌耐药基因的突变。那Ki67的动态变化又与新辅助化疗pCR率有怎样的相关性呢？

2020年SABCS大会上，ADAPT HR+/HER2-研究的另一分支，入组人群由三部分组成：N2-3、或N0-1但RS大于25、或RS12-25但术前内分泌治疗反应差（Ki67post＞10%）。试图回答腋结中高转移负荷者RS评分、解剖特征、内分泌治疗敏感性与新辅助化疗pCR的关系以及新辅助化疗白蛋白紫杉与溶剂型紫杉优劣问题。研究结果显示：白蛋白结合型紫杉醇组pCR优于溶剂型紫杉组（20.8% vs. 12.9%，p=0.002）；RS≤25的患者pCR率低于RS＞25的患者（7.2% vs. 16.1%，p=0.006），且RS与pCR的相关性主要来自于绝经前（≤50岁）患者。RS＞25组中内分泌治疗反应差组的pCR大于内分泌治疗反应好组，其pCR的差值达15.8%（p=0.008）。多变量分析发现，只有肿瘤大小和RS是pCR最重要预测因子，较高的RS值和cT1分期更有利于实现pCR。

ADAPT研究是首个证实在接受新辅助化疗的患者中RS>25是pCR预测因子的大型前瞻性研究。此外，Ki67作为一个动态标志物进一步区分了高危组，鉴别出不会从强化化疗中获益的患者，研究数据显示RS≤25或RS＞25且对内分泌治疗反应好的患者pCR率较低，似乎不适合进行新辅助化疗。这也是首次大型前瞻性新辅助随机试验证实RS评分可以帮助筛选那种类型的高危型HR+/HER2-患者更适合选择新辅助化疗。

最后一个问题，我们从Ki67动态变化的监测中筛选出一部分无法从术前密集化疗得到获益的人群，却可能从内分泌治疗中获益，即RS＞25且对内分泌治疗反应好的患者pCR率较低者，ADAPT研究组乘胜追击，设计了ADAPTcycle临床试验，探索联合CDK4/6抑制剂的加强版内分泌治疗的获益人群特征。该研究的结果有望成为早期乳腺癌强化内分泌治疗优选人群的直接证据来源。

综合以上几个SABCS大会上关于早期乳腺癌内分泌治疗的最新研究结果，对于Luminal型早期乳腺癌目前争议的几个问题有的渐趋明朗，有的尚待验证。多基因检测时代，不管你接不接受，已经到来，不仅在临床病理特征与基因表达出现分歧时更胜一筹，在指导新辅助化疗适应人群以及筛选内分泌延长人群的方面也将大有可为。多基因检测结合短期内分泌反应性，如虎添翼，不放弃每一个有可能豁免化疗的Luminal型早期乳腺癌患者的梦想终将照进现实。

专家简介

王嘉

副主任医师 副教授 硕士研究生导师

医学博士 博士后

大连医科大学附属第二医院乳腺外科 副主任

中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委会委员

中国妇幼保健协会青委会委员

中国医药教育协会乳腺病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员

中国康复医学会修复重建外科专业委员会美容外科分会委员

JCO中文版青年编委

全球卫生部后备人才库

辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员

辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员

大连市“青年才俊”

张宇婷

大连市第三人民医院 住院医师

大连医科大学研究生在读

?