所谓的“中危”人群任何判定？内分泌方案如何选择？您在临床选择中是否存在困惑？特邀中国医科大学附属一院乳腺外科金锋教授和陈波教授共同探讨从研究的证据出发寻找OFS获益的最合适人群。（文末投票后有彩蛋）
随着以SOFT和TEXT为代表研究结果的公布，奠定了OFS在绝经前HR+早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗的地位，但是临床实践中需要综合考虑患者的获益/风险比，选择合适的内分泌治疗方案，TAM？OFS+TAM？OFS+AI? 应该如何基于目前的研究和工具，为绝经前HR+乳腺癌患者提供个体化的内分泌治疗方案呢？
内分泌治疗是绝经前HR+乳腺癌辅助治疗的主要方案，包括TAM，OFS+TAM以及OFS+AI。近年来SOFT[1]、SOFT-TEXT[2-3]、HOBOE-2[4]以及ASTRRA[5]等研究的公布奠定了OFS在早期HR+乳腺癌的辅助治疗地位，因此OFS+AI/TAM方案的出现也改变了辅助内分泌治疗的蓝图。目前可以通过21基因、70基因等预测是否化疗，但对于精细化辅助内分泌人群存在挑战。
E-3193 INT-0142[6]、SOFT和ASTRRA研究探索了OFS+TAM在绝经前HR+乳腺癌患者辅助治疗的地位，E-3193 INT-0142研究并未证实5年OFS+TAM与TAM在DFS和OS的差异，因为该研究入组的患者非常低危：T≤3cm；淋巴结阴性；不允许接受过辅助化疗；但是在SOFT 8年和ASTRRA研究中看到了OFS+TAM较TAM显著提高了DFS和OS。SOFT研究是一项三臂研究，辅助未化疗或化疗后8个月内保持绝经前状态的患者随机分配到TAM组、OFS+TAM组以及OFS+AI组（OFS疗程为5年）；在化疗组以及<35岁患者中发现OFS+TAM较TAM单药显著改善DFS和OS；ASTRRA研究中OFS疗程为2年，所有入组患者均<45岁、均接受过化疗后保持或在2年内恢复绝经前状态。
在明确了OFS在早期辅助治疗的地位后，ABCSG-12、SOFT-TEXT和HOBOE-2研究探索了OFS+AI与OFS+TAM的比较；ABCSG-12研究入组了OFS+AI/TAM±唑来膦酸；发现OFS+AI与OFS+TAM的DFS相似，因为研究中内分泌方案疗程为3年且患者低危，T≤2cm占75%；淋巴结阴性占66%且仅5%患者接受过新辅助化疗（不允许接受辅助化疗）。而反观SOFT和TEXT联合分析中，OFS+AI较OFS+TAM显著改善DFS；SOFT-TEXT研究中，57%患者接受过（新）辅助化疗，内分泌疗程为5年，且统计学效力较ABCSG-12研究更强（ABCSG-12研究中DFS事件数是SOFT-TEXT研究的1/3）；HOBOE-2研究同样是三臂研究，比较了5年OFS+TAM/AI/AI+唑来膦酸，63%的患者接受过化疗；发现OFS+AI较OFS+TAM的DFS提高7.8%；而OFS+AI+唑来膦酸的DFS提高7.9%；因此AI才是OFS联合治疗的获益来源，而不是唑来膦酸。基于以上研究，现有指南推荐TAM用于低复发风险的患者，对于使用化疗的人群即复发风险较高的患者，体现了OFS的价值，推荐使用OFS+AI/TAM，在用药过程中不良反应的监测也是至关重要的。
临床实践需要考虑到患者的风险/获益比，提供个体患者的预后信息并选择合适的内分泌方案。目前可通过21基因或者70基因检测选择化疗获益人群，但是目前尚没有通过基因分型选择内分泌方案的研究。STEPP评分[7]是基于SOFT和TEXT研究中4891例HR+HER2-患者进行了二次分析，综合了临床病理特征包括年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、组织学分级、ER和PR水平、Ki67表达情况，来精准评估内分泌治疗对无乳腺癌间期和无远处复发的获益情况，STEPP评分的出现将早期HR+HER2-乳腺癌患者分成了低、中和高危的人群，其中高危指接受化疗的患者，即复发风险高的人群从OFS+AI中获益较OFS+TAM/TAM更大（8年DRFI的最大获益达15%）；中危指未接受化疗但接受了OFS的患者，OFS+AI较OFS+TAM获益更大（8年DRFI的最大获益达4%）；低危指未接受化疗患者，此类人群预后非常好，8年DRFI为97%-99%；且此类人群OFS+AI/TAM与TAM的8年DRFI获益仅约1%，因此低危患者用TAM单药足够。
基于以上结果，可明确对于化疗的患者OFS+AI获益更高；但是低危和中危的人群在SOFT和TEXT研究中分别指的是无需化疗、无需化疗但需要接受OFS的人群；回溯研究设计，SOFT研究中入组的无需化疗患者指的是临床风险很低且TAM足够的患者；而TEXT研究中无需化疗的患者因为随机后都会选择OFS治疗，因此TEXT研究中不化疗人群要较SOFT研究中不化疗人群危险度高，那临床实践中遇到不需要化疗的患者，到底该如何评估是否需要OFS的治疗呢？
STEPP评分对以上问题进行了回答，对于SOFT无化疗组，几乎所有患者STEPP评分小于1.59，且TAM/OFS+AI/OF+TAM任意内分泌方案，5年BCFI均足够好且无差异；反观TEXT研究中无化疗组，STEPP评分<1.59的人群和SOFT无化疗组取得相似结果，但是STEPP评分>1.59的人群，OFS+AI较OFS+TAM的5年BCFI显著获益（图1）。综上可得，对于无化疗患者，可通过STEPP评分判断是否选择OFS，若STEPP评分<1.59， 则TAM单药足够，若STEPP评分>1.59，则OFS+AI则可能获益更多；需要注意的是，STEPP评分仅是针对于SOFT-TEXT研究的人群进行的二次分析，所以若临床使用，仅能作为辅助的参考工具。
图1：A.B-SOFT研究未化疗人群；C.D-TEXT研究中未化疗人群
早期治疗的治疗目标是追求治愈，在SOFT研究中早期HR+乳腺癌患者接受TAM单药的5年DFS仅为84%；低于三阴性乳腺癌的86%和HER2+乳腺癌的92%；可以看出HR+早期乳腺癌的DFS比例依然是需要提升的；因此对于复发风险比较高的中高危人群应该选择目前更有效的辅助内分泌方案如OFS+AI/TAM，其中OFS+AI方案患者获益更大；可结合临床特征和STEPP分型筛选合适的OFS获益人群。
另外，由于早期乳腺癌诊断5年后是复发高峰，对于绝经前女性复发风险较高，MA17R研究发现绝经前HR+HER2-早期乳腺癌患者在结束5年TAM治疗后继续AI治疗可获益；但是对于初始辅助治疗OFS+AI/TAM 5年后的延长目前尚无定论。对于绝经前HR+/HER2+的早期乳腺癌的最佳的辅助内分泌方案依然尚未明确，虽然在SOFT，TEXT和HOBOE研究中看到HER2状态不同患者的治疗效果存在差异性，即该类患者OFS获益更多，但是OFS+AI较OFS+TAM少，但是不能依据亚组的研究下结论，因为HER2阳性的患者量很少，而且仅70%左右的患者接受了曲妥珠单抗治疗，因此STEPP评分中并未纳入此部分人群。期待未来更多的临床研究和中国人群的数据解决临床的困惑，提高乳腺癌患者的生存率。
请为以下绝经前女性患者制定内分泌治疗方案
仅供医学专业人士参考
[1] Prudence A， et al. Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer. N Engl J Med[J]. 2015， 372(5): 436–446
[2] Olivia P， et al. Adjuvant Exemestane with Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer. N Engl J Med[J]. 2014， 371(2): 107–118.
[3] P.A. Francis， et al. Tailoring Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Breast Cancer.
N Engl J Med[J]. 2018， 379(2): 122-137.
[4] Francesco P， et al. Adjuvant Zoledronic Acid and Letrozole Plus Ovarian Function Suppression in Premenopausal Breast Cancer: HOBOE Phase 3 Randomised Trial. Eur J Cancer[J]. 2019，118: 178-186
[5] Kim H， et al. Adding Ovarian Suppression to Tamoxifen for Premenopausal Breast Cancer: A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol[J]. 2020， 38(5): 434-443
[6] Amye J， et al. Phase III Comparison of Tamoxifen Versus Tamoxifen Plus Ovarian Function Suppression in Premenopausal Women With Node-Negative， Hormone Receptor-Positive Breast Cancer (E-3193， INT-0142): A Trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol[J].
2014， 32(35): 3948-58
[7] Meredith M， et al. Absolute Benefit of Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women With Hormone Receptor-Positive， Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Early Breast Cancer: TEXT and SOFT Trials. J Clin Oncol[J]. 2016， 34(19): 2221-31
中国医科大学附属第一医院 乳腺外科 副主任
教授，主任医师，博士研究生导师
中国康复医学会修复重建外科专业委员会美容外科分会 常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组 候任主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会 委员
北京乳腺病防治学会外科专业委员会 常务委员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创级治疗专业委员会 副主任委员
辽宁省医学会外科分会乳腺学组 组员兼秘书
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员兼秘书
2003年获博士学位；2007年10月-2009年1月赴美国MD 安德森癌症中心 访问学者
目前获得国家自然基金及科技部十三五重点专项课题在内的科研课题10项，获得辽宁省科技进步三等奖一项，于2007年入选辽宁省百千万人才工程千人层次，于2010年5月获得沈阳市五四奖章，2017年评为辽宁省特聘教授。
教授 主任医师 博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会理事
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
北京乳腺病防治学会外科专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员
中华医学会外科分会乳腺癌学组委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
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