一、韩博教授：分子检测助力非小细胞肺癌患者精准诊疗

近十年来NSCLC的治疗从放化疗逐渐转向以驱动基因为指导下的靶向治疗，诊断方法也从组织病理转向为液态活检，韩博教授将从三方面进行讲解。

1.NSCLC多基因检测临床需求

目前在临床实践中，约2/3的非鳞NSCLC患者可以找到明确的驱动基因，尤其是目前随着cMET、RET、NTRK等靶点的药物陆续上市，这些靶点也成为了持续关注的热点。

NSCLC分子检测及治疗靶点研究进展

从NCCN 2020第四版中新增了不靶点的检测，包括MET的跳读和RET重排。

①MET基因，作为酪氨酸激酶家族重要成员之一，其科技获多个上下游通路，在肿瘤发生中起到了十分重要的信号传导作用。在NSCLC中MET突变的表现形式多种多样，包括MET 14跳读、扩增以及重排等，但在不同亚型中，发生比例不同。如腺癌中只占到3%-4%，但肉瘤样肺癌以及EGFR TKI耐药的患者中突变比例则成倍增加。其中MET 14跳读是业界较为关注的突变之一。

而MET可为第一驱动突变以及共驱动突变，近年来针对这一突变研制出了不少的新抑制剂，在临床试验中效果也较为理想，其中包括VISION研究。

 

 

 

 

GEOMETRY mono-1研究

沃利替尼相关研究

而其他在研发的MET靶点药物还有

2.RET基因

这一基因同样在NCCN 2020第四版的中，增加了这一靶点检测的必要性，目前这一靶点也有不少药物正开展研究，包括①LIBREETO-001：Selpercatinib（LOXO-292）

②ARROW：Pralsetinib（BLU-667）

3.HER2基因与既往乳腺癌中不同

NSCLC中HER2突变主要集中在酪氨酸激酶去，不同肿瘤在HER2热点突变区存在显著差异，其在NSCLC患者中最常见的突变为20号外显子插入（A775-G446insYVMA），多见于年轻不吸烟患者，目前相关药物有①吡咯替尼

可以说随着靶点的日益增加，对于非小细胞肺癌的分类也将更为细致，这里列出目前各类靶点以上是或在研发的药物，以供参考

检测技术平台及选择

目前许多医院都开展了分子病理检测，涵盖了PCR平台、核算杂交、平台测序平台以及质谱平台等，目前大多科室一二代测序平台以及PCR平台为主要检测平台。在临床实践过程中，我们根据各个平台不同的技术特点进行择优选择，其特点如下

但随着样本获取的难易程度不同以及新致病突变的发现，有效地结合PCR和NGS技术，可实现患者靶点的全覆盖，目前在院内一线治疗首选为PCR技术但随着NGS技术的发展在未来，两种技术的结合会给我们带来更完善的精准诊疗。

二、王红梅教授：2020肺癌精准治疗新进展

肺癌的精准诊疗经过近十年的发展，2/3的非鳞非小细胞肺癌能够找到明确的驱动基因，从既往的化疗方案到现在以分子分型为指导，靶向、免疫作为主流的药物的治疗演变。

1. 经典肺癌靶点研究进展

①RELAY+研究

其研究亮点为在于既往一线治疗过程中PFS达到19.4个月，只有奥西替尼的一线FLAURA研究中达到PFS 18.9个月 因此FDA也批准其作为一线的治疗方案。

②WJOG8715L研究

③阿美替尼相关研究

从这一研究中不难发现，阿美替尼作为新的国产第三代EGFR抑制剂有着高血脑屏障通过率，效果显著，并且有1例CNS患者达到CR，因此这一药物在未来值得进一步期待。

④ALEX研究

今年同时也更新了ALEX研究5年随访研究。相较于克唑替尼，阿来替尼ALEX研究的OS仍未达到终点，从生存曲线来看，阿来替尼的中位治疗持续时间几乎是克唑替尼的3倍，也因此这些结果继续支持阿来替尼作为初治晚期ALK+NSCLC患者的一线、优选标准治疗。

⑤CROWN：劳拉替尼 vs 克唑替尼一线治疗晚期ALK融合NSCLC

而从劳拉替尼的CROWN研究来看，其显著降低患者进展风险以及高颅内缓解率的数据来看，其可称为ALK+非小细胞肺癌患者有效的一线治疗手段。

2.罕见生物标志物研究进展

①EGFR E20ins突变NSCLC靶向药物研究数据

EGFR E20ins约占EGFR突变的4~12%[1]，临床前或临床研究显示，大多数E20ins突变对一代、二代EGFR-TKI不敏感[2~3]。因E20ins发生率较低，暂无较大规模临床数据，小样本量研究数据如下表：

②KRAS突变

对于K-RAS突变来说既往并没有太好的药物进行治疗，多给予标准化疗方案。而在今年ASCO大会上一篇来自于《新英格兰医学》杂志的关于新药AMG510的效果引起人们的广泛注意。

③NTRK基因，这一突变形式较多，在NSCLC中大多表现为NTRK与伴侣基因的融合，而这一突变点位由于存在的瘤种叫我广泛，因此FDA也批准了相关药物用于NTRK融合的实体瘤治疗。

3.免疫治疗研究进展

①KEYNOTE 024研究

②CheckMate 9LA研究

③WJOG 10178L研究

④IMpower 150研究：KRAS/STK11/KEAP1疗效预测标志物

在ABCP组（Atezolizumab+Bevacizumab+卡铂+紫杉醇）与ACP组（Atezolizumab+卡铂+紫杉醇）vs BCP组（Bevacizumab+卡铂+紫杉醇）中 ，ABCP组中KRAS突变患者中位PFS、OS均显著优于BCP组，而当KRAS野生型时，未见显著差异。若KRAS突变合并STK11和/或KEAP1，则ABCP组中位PFS、OS的优势下降，该研究提示KRAS可能是免疫疗效预测正向基因，而STK11和KEAP1是负向基因。

在会议的第二部分则是两位专家带来的两例真实世界中的治疗案例，为我们治疗患者带来一定的启发。

三、綦琦教授：肺小细胞癌复合ALK阳性腺癌病例

患者基本情况：

患者2019-04-08 胸部增强CT，显示左肺下叶占位并纵隔、双肺门、右锁骨上多发肿大淋巴结，考虑肺癌可能。右下肺占位，建议抗炎治疗后复查。

2019-04-09 经过超声引导下右侧颈部淋巴结穿刺活检术，病理：小细胞癌转移，考虑源自肺。

2019-04-12 PET-CT显示①右肺下叶后基底段胸膜下软组织密度肿块（大小26*30mm）。

②左肺下叶纵隔旁软组织密度肿块（大小28*31mm）。

③双肺门、纵隔内隆突下、气管旁、主肺动脉窗、血管前间隙、右侧颈部Ⅴ区及锁骨区多发增大淋巴结。

至此为止，患者的诊断为：肺恶性肿瘤 小细胞癌 广泛期 cT4N3M0 IIIC期（病灶1：右肺下叶，病灶2：左肺下叶），此时先给予标准化疗方案，EP方案：依托泊苷100mg/㎡  d1-3+顺铂75mg/㎡ d1-2 q21d*2。结果如下：

可以看到右肺下叶的病灶有明显缩退，但左肺下叶情况未能改善，因此我们再次在CT引导下左肺占位穿刺活检术。在给予第3周期EP方案化疗方案的同时，进行病理检测，发现理：左下肺病灶为低分化癌，符合腺癌，不除外复合性癌可能。通过肺癌常见基因检测(ARMS法）确定为ALK融合阳性。

而结合2012年胸外科杂志上的一篇关于《小细胞肺癌合并exon.19缺失以及ALK+案例报道》，我们倾向于患者为双肺双原发。

也因此我们修改诊断为，右肺下叶小细胞癌 局限期 cT2aN3M0 IIIB期以及肺下叶腺癌 cT4N2M0 IIIB期 ALK基因融合。

对于这类特殊的多发性肺癌患者，我们进行了多学科会诊（MDT）确定了两个问题，局限期小细胞肺癌，放疗加入的时机，范围？2.IIIB期ALK阳性肺腺癌首选靶向治疗还是放化疗综合治疗？

根据NCCN指南以及中国CSCO肺癌指南的推荐，对于这类IIIB期ALK阳性肺腺癌可以给予250mg BID 克唑替尼，针对小细胞肺癌则进行综合治疗。

化疗：（2019-06-20、2019-07-11、2019-09-06）EP方案，剂量同前放疗：（2019-07-19至2019-08-23）范围：右肺下叶肿块、纵隔及右锁骨上淋巴引流区射线：质子，处方剂量：DT=CTV4500cGy/30f 加量：6MV-X线，弧形调强，DT=2250cGy。

直至2019-09-05 颅脑增强MR：左侧额叶、小脑半球异常信号，考虑转移瘤可能性大。而此时也考虑是小细胞脑转移或是肺腺癌脑转移？在此时较难判断的情况下，根据指南对于这类体力状况尚可的患者，我们分给在放疗前后给予阿来替尼600mg bid po qm。

在放疗过后，患者目前口服阿来替尼病情稳定。

四、青岛中心医院于海明教授 ：ALK基因融合NSCLC真实世界的故事及思考

于海明教授一共统计了来自他们中心19例患者的治疗情况

大部分患者一线治疗为克唑替尼，然而不少患者在用药期间出现颅内进展（15/19）也因此患者一线治疗失败后使用色瑞替尼、阿来替尼以及布加替尼作为后续治疗。

在后续治疗过程中，色瑞替尼750mg副作用较为明显，但随餐450mg则耐受性较高，而布加替尼、阿来替尼表现出较好的颅内控制率的同时副作用较为温和

其中一例患者P4 脑转移后接受阿来替尼治疗达CR并持续缓解。

接下来，看一例其中的具体治疗案例患者基本信息

辅助检查情况如下

一线治疗方案：

在经过两轮治疗后患者病情进展后进行测序

但遗憾的是患者未能找到有效的驱动突变，因此在这样情况下考虑到ALK抑制剂仍然对患者有获益，后线治疗方案如下

在经过一段时间治疗后，患者出现治疗分离反应

（其颅内转移灶处于大PR状态，但肺部病灶从散点状变成弥漫状态）

在确认患者进展后，我们进行了进展病灶的穿刺并进行基因检测，发现了包括ALK融合CRKL、MAPK3等多靶点的突变。

其中通过文献查阅，我们倾向于患者的MAPK通路被激活是主要的耐药机制之一，因此在ALK抑制剂的基础上，我们大胆使用了二甲双胍后续又替联合了曲尼司特以及双硫仑。最终患者的治疗过程如下

但经过一段时间的治疗之后患者依然进展，因此我们再次选择CRKL通路作为治疗方向。查阅文献发现相关药物——西达本胺有相关临床研究。

患者在经过两个周期的治疗后显示PR，然而由于后续患者拒绝治疗，无法进一步获得后续数据。

讨论部分

于壮教授：请各位教授结合临床实践，您如何看待IHC、PCR、NGS等技术在肺癌中诊疗的价值？

冯龄鑫教授：每一种临床检测都有其长处也同时有其限制，IHC虽然能测得融合但不能获知融合的情况以及融合的伴侣，而PCR技术也只能基于已知突变而未知突变同样难以揭晓，NGS检测测对样本情况和费用要求较高，因此不同技术应该取长补短根据患者个人实际情况进行综合检测。

申蓉教授：我个人更倾向于后线治疗使用大Panel，随着更多更全面的分子机制的揭晓许多患者都能有一丝治疗机，因此对于NGS等技术来说在未来会应用范围更加宽泛同时能提供更多的治疗信息。

于壮教授：肺癌的治疗领域进展日新月异，特别是罕见靶点方面更是近年学术界的热点，请您罕见靶点诊疗领域中亟待解决的问题有哪些？

毕建强教授：目前NGS监测只能给予大致的治疗方向，无法做到精准监控患者的每一步走向，多长时间给予患者检测，而检测方法和准确性又几何？

而例如L858R的患者在一线使用奥西替尼之中就无法与19DEL的患者相同获益，但同样这类患者在“A+T”模式中就显著获益由于19DEL的患者，因此亚组人群的细分是未来NGS的重要方向。另外患者一旦在NGS的检测中发现了耐药位点，但如何界定药物的介入的时机同样也是问题，在外周血中测得突变并不代表患者影像学有所变化，因此亟待解决的问题还有很多。

总结

王潍博教授：随着研究逐步的深入，越来越多的分子亚型得到确认，对于医生来说需要不断学习不断进步，才能跟上临床研究的脚步。与此同时，理论研究与临床实践仍然有不小差距，选择对于患者最合适的药物才能够最大限度的让患者获益。