探究新CD47单抗（DSP107）联合利妥昔单抗在复发或难治性DLBCL（R/R-DLBCL）治疗中的疗效，且论证抑制CD47能否激活固有免疫系统，增强巨噬细胞和树突细胞的MHC抗原呈递功能，从而激活T细胞功能。

4-1BB属肿瘤坏死因子受体超家族成员(TNFRSF9)，主要表达于活化的T细胞，是T细胞协同刺激分子，其配体为4-1BBL，当4-1BB与4-1BBL结合时可刺激T细胞和B细胞的活化和增殖。DSP107可特异性与肿瘤细胞表面的CD47相结合，进而阻断CD47/SIRPα信号途径。此外，DSP107能在抑制CD47的前提下与4-1BB相结合，激活4-1BB途径从而促进固有和适应性免疫应答，产生抗肿瘤作用。

①DSP107单药或联合利妥昔单抗对DLBCL细胞系或来源于患者体内的DLBCL细胞均能发挥吞噬作用。

②经过24小时的孵化，较之于对照组而言，DSP107+利妥昔单抗组能使剩余的肿瘤细胞数量减少达85%，显著促进肿瘤细胞的凋亡。

③将HT1080.4-1BB细胞系与CHO细胞系（异位表达CD47）共同孵化，结果显示仅在DSP107与CD47相结合之后才出现4-1BB信号途径的激活。并且在体外实验中表明，在混合的细胞系（即HT1080.4-1BB细胞系与CHO细胞系）和源自于患者的DLBCL细胞中，4-1BB信号途径的激活能发挥促进T细胞增殖和T细胞介导的细胞毒作用。

④将经过DSP107治疗的SUDHL6细胞系和外周血单核细胞（PBMCs）共同注射至小鼠体内，结果显示，较之于仅注射PBMCs的小鼠而言，其小鼠的肿瘤组织体积明显缩小。

点评

此项研究虽然只是基础研究，但能入选口头报告必定有其意义。复发或难治性DLBCL（R/R-DLBCL）是目前临床关注热点，既往标准治疗并不理想，至少约50%的患者经过一线治疗后未能获得完全缓解。近年来虽然有不少新的药物在淋巴瘤治疗中展现出潜力，包括以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂，以激活免疫检查点以及免疫信号从而杀伤肿瘤细胞，在霍奇金淋巴瘤中取得了显著的效果，但在DLBCL中却未能展示出优异的效果。ORR率只维持在30%左右，CR率约10%-15%左右。DLBCL患者大多处于免疫抑制状态，如何重新激活T细胞识别和杀伤功能，是否能够借鉴PD-1类药物的机理呢？我认为#173展示了一个非常不错的理论前景。本研究亮点在于以CD47为靶点激活ATC的同时激活4-1BB信号通路。这一信号通路可以温和且持久地激活T细胞，这一巧思，能最大限度地使药物识别肿瘤细胞并产生长久持续的效应。本研究在体内外同时进行了验证，也在相应细胞系的小鼠上产生了持久的效应。可见在未来，这一新的理论很有可能转化为DLBCL患者的新治疗方案，且能豁免化疗。利用自身巨噬检查点联合T细胞的信号位点这一治疗理念极具前瞻性，也十分期待后续的进一步探索。

探索伊布替尼（Ibrutinib）单药或联合利妥昔单抗用于华氏巨球蛋白血症（WM）患者的各线治疗的效果、安全性。

纳入150例华氏巨球蛋白血症（WM）患者，1:1分配至伊布替尼+利妥昔单抗（IR， n=75）或安慰剂+利妥昔单抗（n=75）进行治疗。该研究的主要终点指标包括：无进展生存（PFS）、总体生存（OS）、血红蛋白改善情况、至下次治疗的间隔时间（TTNT）及安全性。

在中位随访50个月后，有效性方面：

①在无进展生存（PFS）方面，伊布替尼+利妥昔单抗（IR）方案组的中位PFS尚未达到（NR），安慰剂+利妥昔单抗组的中位PFS为20.3月（HR=0.25，95%CI：0.15～0.42; p<0.0001）。在第54个月时的PFS分别为68%（IR）vs 25%（安慰剂+R）。

②无论患者既往接受治疗的情况、基因型（MYD88L265P/CXCR4WT; MYD88L265P/CXCR4WHIM ; MYD88WT/CXCR4WT）及基线特征如何，亚组分析显示，IR方案较之于安慰剂+R方案组而言均能带PFS的优势。

③IR方案组的主要缓解率（即≥部分缓解）可达76%，而安慰剂+R组仅为31%（p<0.0001）；总体缓解率分别为92%（IR组）vs 44%（安慰剂+R），p<0.0001）。

④ 在改善血红蛋白（Hgb）方面，IR方案组明显更为占优，持续的Hgb改善率分别为77% vs 43%；p<0.0001）。

⑤在总体生存（OS）方面，两组方案的中位OS均未达到（NR），54月时的OS率分别为86% vs 84%。

在安全性方面：研究中最常见的3～4级不良事件（AEs）包括房颤（16%）、高血压（15%）、中性粒细胞减少症（13%）、贫血（12%）。需要指出的是，无患者因不良事件导致伊布替尼停药。

伊布替尼+利妥昔单抗（IR）在华氏巨球蛋白血症（WM）患者中可带来显著且持续的疗效和生存优势。在安全性方面，IR方案组的不良事件（AEs）发生率可控，无新的AEs出现。

华氏巨球蛋白血症是一种少见的惰性淋巴细胞，致病原因是带有浆液细胞分化的粒细胞产生肿瘤性病变，产生许多血清单克隆IgM（浆液型），表现为贫血、出血、内脏侵犯、神经系统损害、肾功能损害等。既往临床上对于这类患者采用R-CHOP方案进行治疗，但对降低IgM蛋白水平和改善贫血情况有限，因此研究人员一直以来都在试图寻找更有效方案。自BTK抑制剂出现以来，有研究指出，将伊布替尼应用于早期WM患者显示出治疗前景，但长期获益究竟如何？本次ASH会议上的iNNOVATETM 5年随访数据给了我们一个很好的答案。从疗效看结果来看，治疗组PFS直至发表为止仍未达到，但对照组来看PFS仅有2年。在第54个月时治疗组PFS率仍有68%，安慰剂只有25%。更重要的是在亚组分析中所有不同突变的患者均有获益。而在改善贫血方面，伊布替尼也显示出了显著的疗效（77%），我相信随着更长期的随访观察和进一步成熟的数据的公布，很快伊布替尼联合利妥昔单抗的治疗方案将会被所有医生接受，成为治疗WM患者新的标准方案。

目前，国际上的指南推荐应用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）来预防高危DLBCL患者出现CNS复发，但支持该治疗的实践证据并不充分，因此该真实世界研究旨在探讨HD-MTX在预防CNS复发的有效性。

纳入2012年～2019年间的906例成年DLBCL患者（18～70岁）：

对于2012年～2015年的DLBCL患者，若伴有LDH升高、ECOG>1或结外病灶超过一处，则接受HD-MTX预防CNS复发。

对于2015年之后的DLBCL患者，若伴有CNS-IPI为4～6分、双打击淋巴瘤或睾丸受累，则接受HD-MTX 3.5g/m2静脉注射（分别在R-CHOP的第2、4和6周期结束后）。此外，若DLBCL患者预后很差（IPI评分4～5分），则接受更高强度的免疫化疗（EPOCH-R、R-CODOXM、R-IVAC或R-CHOP等）+自体干细胞移植巩固治疗。利用模型评估CNS复发风险大小、相关因素、总体生存（OS）及无进展生存（PFS）。

中位随访35.3月，结果显示：①CNS-IPI评分0-1、2～3及4～6的DLBCL患者发生CNS复发的风险依次为1.9%、4.9%和12.2%。

②与CNS复发风险相关的因素包括APLCPG高危（HR=4.69， 95%CI:2.51～8.76）、CNS-IPI评为4～6（HR=4.26， 95%CI:2.22～8.16）及睾丸累及（HR3.45， 95%CI:0.43～27.34）。③有115例高危DLBCL患者接受了HD-MTX预防治疗，结果发现其CNS复发率为11.2%，而未接受HD-MTX的DLBCL患者的CNS复发率为12.2%，两者并无显著差异（p=0.82），见下表。

表1：接受HD-MTX并不降低CNS复发风险

④有35例患者接受高强度免疫化疗、68例患者接受自体干细胞移植巩固治疗，结果表明其CNS的复发率要低于接受传统R-CHOP方案的DLBCL患者，分别为6% vs 14%。⑤通过多因素分析发现，接受HD-MTX和高强度免疫化疗与CNS复发风险、PFS及OS无显著的相关性；而接受自体干细胞移植巩固治疗则可降低降低CNS的复发风险（HR=0.30， 95% CI:0.09～1.01）、提升PFS（HR=0.41， 95% CI:0.24～0.71）和OS（HR=0.56， 95% CI:0.32～0.98），详见下表2。

表2：仅自体干细胞移植巩固治疗可降低CNS复发风险、提升PFS和OS

CNS-IPI为4～6分、双打击淋巴瘤或睾丸受累是DLBCL患者CNS复发的高危因素。但接受HD-MTX并不能降低高危DLBCL患者的CNS复发风险，而自体干细胞移植巩固治疗则能降低CNS复发率、改善PFS和OS。

该研究是来自于加拿大的一项研究，在临床治疗过程中有2%-10%的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者会出现中枢神经系统复发，虽然临床上常规应用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）来预防高危DLBCL患者出现CNS复发。但究竟效果如何？本研究为这一疑问画上了完满的句号。研究纳入2012年-2019年间的906例成年DLBCL患者。研究结果表明，首先此评分系统能够准确判断患者中枢复发情况，其次在中位随访35.3月中，有115例高危DLBCL患者接受了HD-MTX预防治疗，其CNS复发率为11.2%，而未接受HD-MTX的DLBCL患者的CNS复发率为12.2%，两者并无显著差异（p=0.82），也就是说HD-MTX并不能降低复发。这一结论表明对于CNS-IPI 4～6分或双打击淋巴瘤或睾丸受累的高危患者，单纯使用HD-MTX效果并不理想，而进行自体干细胞移植巩固治疗，则能够改善复发患者的PFS、OS。对于临床医生来说，后续更应探索细胞免疫治疗能否降低CNS复发率的进一步临床研究。