该研究旨在评估REGN1979，一种铰链稳定的、完全基于人IgG4的CD3×CD20双特异性抗体（bsAb）用于复发/难治性（R/R）B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的疗效情况。

采用递增剂量方案给予Odronextamab (REGN1979)，第1周给予初始剂量，第2周给予中剂量，此后，每周固定剂量，直至第12周，然后维持每2周给药一次的剂量。预防性使用地塞米松以降低细胞因子释放综合征（CRS）的风险。

共纳入127例复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受了0.03-320 mg剂量的治疗。

①有效性方面：80.3%患者是为复发难治性患者，并曾接受过中位数为3种的（范围：1-11）治疗；85个患者（66.9%）对烷化剂和抗CD20抗体双重耐药。中位随访时间为3.9个月（0.4-37.6）个月。ORR:90%(N=27/30)，CR率：70（N=21/30）。且中位完全缓解时间尚未达到。

②安全性方面：在剂量递增过程中，剂量限制性毒性未见报告，且Odronextamab (REGN1979)剂量达每周320 mg时未达到最大耐受剂量。

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REGN1979对高度难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者具有良好的抗肿瘤活性。包括对CAR-T治疗无效的患者均观察到持久性严格的完全缓解（CRs）。大多数CRs在数据截止（data cutoff）时依旧维持。

这一研究采用了完全人源化的特异性抗体REGN1979，其靶向目前较为常见的CD3与CD20，这类研究靶点还包括CD3与CD19。这一研究亮点在于其入组了接受CAR-T治疗失败的患者，标准化的CAR-T产品已获得FDA批准并在美国上市，不过临床治疗过程中部分患者接受CAR-T治疗后仍有进展，关于失败后的治疗方案目前业内并没有标准，可以说这一研究很好地提供了治疗方向。既往许多CAR-T药物大多以一个靶点为主，容易导致耐药。REGN1979可以同时靶向B细胞和T细胞从而增强了T细胞的攻击能力和识别性。从数据来看，对弥漫大B淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者效果显著。在安全性方面，研究人员采用输注地塞米松和逐步剂量递增的给药方案后CRS等不良反应均有所改善，总体来说对于临床上特别顽固的、复发难治的患者，尤其是接受过CAR-T治疗失败的人群的治疗有了新方向。

旨在评估通过剂量限制毒性（MTD）的研究确定MB-CART2019.1在CD20和CD19+ 的R/R B-NHL成年患者中的最大剂量限制毒性（DLT）。

研究为6 + 3试验设计，主要有两个预定评估剂量水平。主要评估其药效学，包括CAR-T细胞的最大浓度（Cmax），峰扩展时间（tmax），AUC（d0至d28）和持久性。研究计划在白细胞分离后14天输注（第0天）新鲜的MB-CART2019.1。从研究前第-5天到第-3天进行氟达拉滨/环磷酰胺淋巴结清髓化疗。

共纳入12名患者，每个剂量水平6名患者，中位年龄为72岁（范围为20、78岁），其中10例> 65岁，8例> 70岁。5例患者在进入研究时属于难治性淋巴瘤，其中7例患者的IPI≥3。

①安全性方面：没有观察到DLT，也没有观察到细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性等级≥3。分别在DL1和DL2的3/6患者中发生CRS 1级，在DL2的2例患者中发生CRS 2级。1例患者接受了Tocilizumab的治疗。DL2的1名患者发生1级神经毒性。上述CRS和神经毒性完全消失。

②有效性方面：直到数据截止，在12/12患者中观察到MB-CART2019.1持续存在。9/12例患者（ORR 75％）对MB / CART2019.1治疗获得反应，其中获得CR病例数为5/12。在DL1队列中， 3/6患者中有反应（ORR 50％），在DL2 队列中，6/6患者中有反应（ORR 100％）。从药代动力学学显示T细胞水平的参数与临床之间有相关性。5/9患者持续获得反应，其中最长的反应持续时间为330天。

研究结论

从研究数据来看，其应用的可行性和安全性非常好。随着串联的CAR-T细胞的持续扩增，同时伴随其临床疗效：

这一研究才用了CD19和CD20进行串联治疗，这一序贯治疗方法也是目前临床研究方向之一。同前文一样，无论是单CD19或者CD20的CAR-T治疗都有耐药问题。同时在此项I期研究中未发现有最大剂量限制毒性（DLT），同时也未观察到3级以上CRS。两种抗原的串联治疗从初步临床结果来看效果显著，期待后续的II期研究的开展。

根据ZUMA-1结果来看，针对≥2线以上系统治疗后 R / R LBCL成人治疗效果显著。因此研究人员进行了ZUMA-12研究，旨在探究高风险LBCL的患者一线接受抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法Axicel的疗效、安全性和药代动力学（PK）结果。

根据入组条件，共有31例患者，对其中对15例接受了≥3个月的axi-cel治疗的患者进行中期分析。

研究结果

①有效性方面：在12个可评估反应的患者中，研究者评估的ORR为92％（95％CI，62％– 100％），CR率为75％（95 ％CI，43％-95％）；75％的患者在数据截止时维持持续的反应。

②安全性方面：15例可进行安全性评估的患者中，有80％经历了3级以上AE。最常见的≥3级不良事件（≥25％）是白细胞计数下降（40％），贫血（27％）和脑病（27％）。≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件（NEs）分别发生在20％和27％的患者中。任何级别的所有CRS和10/11 NE均得到解决，没有发生5级不良事件。

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ZUMA-12是第一个将CAR T细胞疗法作为高危LBCL的一线疗法的研究，且Axicel治疗该类患者具有明显的临床获益，ORR和CR率高，安全性可控。

本研究也是年度重磅的研究之一，既往ZUMA系列研究都以复发、难治的性患者为入组标准，而本次ZUMA-12研究，开创性的以一线高危的弥漫大B患者开展了临床研究，对于弥漫大B淋巴瘤患者来说，常规接受R-CHOP等方案后仍有30-40%的患者不能达到完全缓解，而此项ZUMA-12的中期分析，达成了诸多研究人员在国际会议上提出的建议，把理论思转化为临床实践。开创性的将用于后线治疗的产品用于了一线未经治疗的患者。从结果来看，总体有效率为92%。75%的患者有持续反应，而CRS和神经系统事件（NEs）的分别发生在20％和27％，效果还是比较显著，安全性尚可。因此后续如何处理好毒性和不良反应，让接受一线治疗的患者一开始就选对的免疫药物就特别重要。希望在以后的研究对于安全性方面的数据能够进一步提升。虽然ZUMA-12只是中期分析，但这一研究结果点燃研究人员在CAR-T一线治疗中的热情。