编者按：吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌的临床试验中表现不俗。殷咏梅教授团队探索性地提出了“小分子TKI换用”的理念，即在拉帕替尼治疗失败后，选用另外一种小分子TKI——吡咯替尼治疗。这项真实世界研究成果入选近日举行的ESMO Asia大会壁报交流。
研究简介
吡咯替尼在拉帕替尼治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效及安全性研究
华一佳，杨帆，杨艺琦，黄香，李俊，李薇*，殷咏梅*
作者单位：
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）肿瘤科，南京，210029
通讯作者：
殷咏梅，E-mail：ymyin@njmu.edu.cn
李薇，E-mail：real.lw@163.com
背景：吡咯替尼是一种不可逆的泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，在HER2阳性转移性乳腺癌的治疗中显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。本项真实世界研究回顾性分析了吡咯替尼在拉帕替尼治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效与安全性。
方法：本研究收集了2018年8月至2020年3月来自多中心的76例拉帕替尼治疗失败后换用吡咯替尼单药或联合化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，并分析吡咯替尼疗效与安全性。
结果：76名患者均在拉帕替尼治疗失败后换用吡咯替尼治疗，其中69名患者（90.8%）接受了吡咯替尼联合化疗，治疗方案包括吡咯替尼联合卡培他滨、长春瑞滨或曲妥珠单抗等，7名患者（9.2%）接收了吡咯替尼单药治疗。
表1. 患者基线特征
患者接受吡咯替尼治疗的中位PFS为8.0个月（95%CI：5.1~10.9），OS未达到，客观缓解率（ORR）为17.1%，临床获益率（CBR）达60.5%。在脑转移患者中（n=14），中位PFS为7.1个月（95%CI：5.633~8.567），ORR达42.9%。
图1. 吡咯替尼治疗的总体Kaplan-Meier 生存分析
对于既往拉帕替尼治疗获益（疗效评价SD、PR或CR）达6个月及以上的患者，吡咯替尼能够带来更显著的生存获益（10.6个月 vs 6.0个月，HR 0.534，95%CI：0.293~0.975，P=0.034）。
图2. 吡咯替尼治疗获益与既往拉帕替尼治疗获益是否达6个月具有相关性
COX回归分析显示，吡咯替尼疗效与既往拉帕替尼获益是否达到6个月具有相关性，与是否脑转移、拉帕替尼进展后是否立刻换用吡咯替尼、是否赫赛汀原发耐药、激素受体表达状态等无关。
图3. 吡咯替尼疗效的COX回归分析
安全性方面，最常见的不良反应为腹泻（n=34，44.7%）及手足综合征（n=10，13.2%）。
结论：吡咯替尼单药或联合化疗能够有效治疗拉帕替尼治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，且治疗可耐受，副反应较轻。对于既往拉帕替尼获益达6个月及以上的患者，吡咯替尼可能带来更显著的生存获益。
乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤之一，发病率仍呈上升趋势。HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌15%-20%[1]，且往往预后较差，进展较快，更容易出现复发转移[2， 3]。近年来，随着抗HER2药物不断的研发问世，患者的生存得到了明显的改善，但如何克服抗HER2治疗耐药问题仍是目前研究的重点[4-6]。
吡咯替尼作为我国原研的小分子TKI类药物，以其强大的抗肿瘤效力和良好的耐受性，在HER2阳性乳腺癌治疗领域获得了国内外学者的广泛关注。2020年CSCO BC指南中，吡咯替尼联合卡培他滨已被列为HER2阳性晚期乳腺癌标准二线治疗。从机制上来说，吡咯替尼相较于拉帕替尼靶点更多，是一种不可逆的抗HER1、HER2及HER4受体酪氨酸激酶抑制剂，能够表现出更强大的抗肿瘤效力[7]。2019年ASCO年会江泽飞教授报告的PHENIX研究显示：对于经曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，吡咯替尼联合卡培他滨相比安慰剂联合卡培他滨可延长患者中位PFS 7个月（11.1个月 vs 4.1个月）[8]。2020年ASCO年会徐兵河教授报告的PHOEBE研究进一步表明，吡咯替尼联合卡培他滨相较于拉帕替尼联合卡培他滨在抗HER2二线治疗中有着更显著的疗效，延长患者中位PFS达5.7个月（12.5个月 vs 6.8个月）[9]。
因此，考虑到吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的不俗表现，我们探索性地提出了“小分子TKI换用”的理念，即在拉帕替尼治疗失败后，选用另外一种小分子TKI——吡咯替尼治疗。本项真实世界研究收集并分析了2018年8月至2020年3月来自多中心的76例HER2阳性晚期乳腺癌患者，探讨吡咯替尼在拉帕替尼耐药的HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效及安全性。结果显示，吡咯替尼能够有效治疗此类患者，且对于拉帕替尼治疗失败的脑转移患者也有一定的疗效。对于既往拉帕替尼获益达6个月及以上的患者，吡咯替尼可能具有更显著的疗效。安全性方面，“小分子TKI换用”所带来的不良反应相对较轻，最常见的不良反应为腹泻（44.7%）及手足综合征（13.2%）。以上结果提示吡咯替尼在拉帕替尼耐药的HER2阳性晚期乳腺癌中疗效佳，治疗可耐受，这为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗提供了全新的思路。我们期待未来能够有更多的临床或基础研究，来支持吡咯替尼“小分子TKI换用”的理念。
1. Harbeck N， Penault-Llorca F， Cortes J， Gnant M， Houssami N， Poortmans P， et al. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers. 2019;5.2. Cossetti RJD， Tyldesley SK， Speers CH， Zheng YN， Gelmon KA. Comparison of Breast Cancer Recurrence and Outcome Patterns Between Patients Treated From 1986 to 1992 and From 2004 to 2008. J Clin Oncol. 2015;33(1):65-U106.3. Eroglu Z， Tagawa T， Somlo G. Human epidermal growth factor receptor family-targeted therapies in the treatment of HER2-overexpressing breast cancer. Oncologist. 2014;19(2):135-50.4. Waks AG， Winer EP. Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019;321(3):288-300.5. Harbeck N， Gnant M. Breast cancer. Lancet. 2017;389(10074):1134-50.6. Loibl S， Gianni L. HER2-positive breast cancer. Lancet. 2017;389(10087):2415-29.7. Li X， Yang C， Wan H， Zhang G， Feng J， Zhang L， et al. Discovery and development of pyrotinib: A novel irreversible EGFR/HER2 dual tyrosine kinase inhibitor with favorable safety profiles for the treatment of breast cancer. Eur J Pharm Sci. 2017;110:51-61.8. Jiang ZF， Yan M， Hu XC， Zhang QY， Ouyang QC， Feng JF， et al. Pyrotinib combined with capecitabine in women with HER2+metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and taxanes: A randomized phase III study. J Clin Oncol. 2019;37(15).9. Xu BH， Yan M， Ma F， Hu XC， Feng JF， Ouyang QC， et al. Pyrotinib or lapatinib plus capecitabine for HER2+metastatic breast cancer (PHOEBE): A randomized phase Ill trial. J Clin Oncol. 2020;38(15).
教授，主任医师，博士生导师
江苏省人民医院妇幼分院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
北京希思科基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员
京公网安备 11010502033352号