随着胸部低剂量螺旋CT筛查的普及，越来越多的肺部磨玻璃影被发现，典型磨玻璃很多属于癌前病变，病理上主要表现为腺瘤样增生、原位癌或微浸润腺癌，早期发现尽早切除，预后相对很好。阻断PD-1/PD-L1信号通路的免疫治疗是近年来晚期肺癌治疗史上的一次革命，显著改善了此类患者的长期生存时间。然而，是否可以将免疫治疗用于更加早期的肺癌，如肺磨玻璃结节，目前仍无答案。

 

近期，上海市肺科医院周彩存教授团队在著名医学期刊Clinical and Translational Medicine（2019年影响因子：7.919）上发表了一项最新研究成果“Synchronous ground-glass nodules showed limited response to anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with advanced lung adenocarcinoma”，该研究发现：晚期肺癌同时合并的肺部磨玻璃结节实际上并不能从PD-1/PD-L1抗体为基础的免疫治疗中获益，甚至部分患者在使用PD-1/PD-L1抗体等免疫治疗药物后出现实性成分的增加；进一步的单细胞测序结果发现晚期肺癌的原发灶与其同时合并的肺部磨玻璃结节免疫微环境特征不同。这些结果提示对于这种超早期肺癌的患者，PD-1/PD-L1抗体为基础的免疫治疗需要谨慎使用，应该在明确具体的免疫微环境特征和免疫逃逸分子机制的基础上，有针对性的选择更为合适的治疗方法。

 

本研究系统性回顾性分析了上海市肺科医院208例接受了PD-1/PD-L1抗体为基础的免疫治疗的晚期肺癌患者影像学资料，发现其中18例晚期肺癌患者同时合并肺部磨玻璃影，共计37个磨玻璃（通过严格的影像学定义，保证磨玻璃结节的恶性可能）。其中，接受免疫治疗单药6例，免疫联合阿帕替尼3例，免疫联合化疗9例。8例患者作为一线治疗，6例二线治疗，4例为三线及以上治疗。晚期肺癌原发灶对免疫治疗的有效率为55.6%，而相应的磨玻璃变化与原发灶变化不一致（图1），根据影像学特征，主要有4种变化形式：体积增大、体积缩小、实性成分增加、无变化（图2）。

 

图1. 原发灶对PD-1/PD-L1抗体为基础的免疫治疗的响应

 

图2. 合并肺部磨玻璃影的4种变化形式：体积增大、体积缩小、实性成分增加、无变化

 

接受免疫治疗后，原发灶最长径显著减小（P=0.0168），同时磨玻璃的最长径有所增大（12.2 vs 12.8 mm，P=0.1788）、实性成分增加（3.0 vs 3.5 mm， P=0.1469）、磨玻璃体积增加（4160.2 vs 4185.5 mm3， P=0.6050），可能因为样本量的原因，差异未达到统计学差异（图3D、E、F）。

 

图3. 治疗前后同时磨玻璃的变化

 

为进一步明确同时磨玻璃不能获益的潜在机制，我们对病理证实的磨玻璃样早期肺癌和晚期肺癌原发灶进行了单细胞测序对比分析，结果发现磨玻璃样早期肺癌中T细胞浸润明显水平低于晚期肺癌（P1：7.1% vs 42.1%，P2：0.3% vs 14.7%），相应的TAM细胞的富集更为明显，提示两者免疫微环境特征及免疫逃逸机制可能存在差异。

 

图4. 病理证实的磨玻璃样早期肺癌和晚期肺癌原发灶单细胞测序结果

 

同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授、蒋涛博士为该文章的共同通讯作者；同济大学附属上海市肺科医院吴凤英副教授、影像科李巍医师为该文章的第一作者。南京新格元生物公司在单细胞测序和生物信息学提供了重要支持。此外，该研究得到了国家自然科学基金等课题的支持。

 

参考文献

https://doi.org/10.1002/ctm2.149