PD-(L)1免疫检查点抑制剂为驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者的治疗带来全新的选择，关于irAE发生率、临床特点以及irAE与疗效和患者预后的相关性需要进一步研究。这项多队列研究旨在报道多系统irAE的发生谱，以及irAE与预后的相关性。

 

这是一个多中心、回顾性研究，共纳入5家研究中心。患者年龄≥18周岁，组织病理学或细胞病理学确认的III/IV期非小细胞肺癌，且既往接受过针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂单药或联合治疗。免疫相关不良反应由经治医生在排除其他疾病后进行确认，诊断依据包括：组织病理证据、多学科专家讨论以及针对不良反应的治疗产生疗效。PFS及OS基于K-M法进行计算。

 

共计623例非小细胞肺癌患者纳入临床分析，60%为男性，白种人占77%，平均年龄66岁。24%（148例）患者出现了至少1种免疫相关不良反应，9.3%（58例）患者出现多系统治疗相关不良反应。

 

未发生irAE、只发生1种irAE和发生多种irAE患者中，PS 0-1分的比例分别为81.5%、85.8%和94.8%，差异有统计学意义；IV期患者占比在3组患者中分别为87.5%、96.6%和98.3%，差异有统计学意义；吸烟者的占比分别为81.8%、83.1%和84.5%，差异有统计学意义；联合CTLA-4抑制剂治疗的患者占比分别为4.3%、2%和8.6%，差异有统计学意义(图1)。

 

图1. 患者的基线临床病理特点

 

 

接受抗PD-(L)1单药治疗的患者中，最常见的免疫相关不良反应分别为肺炎（12%）、甲状腺炎（10%）、皮肤炎（9%）。78%的患者出现多个系统免疫相关不良反应，其中较为常见的有甲状腺炎（38%）和皮肤炎（22%），最常见的组合为肺炎合并甲状腺炎（14%）、肝炎合并甲状腺炎（10%）、皮肌炎合并肺炎（10%）以及皮肌炎联合甲状腺炎（8%）。

 

ICI联合治疗最常见的不良反应为肺炎（9%）、皮疹（5%）和皮肤炎（4%）。

 

中位至首个免疫相关不良反应出现时间为1.6个月，至第2个不良反应发生时间为3.25个月，所有多系统不良反应均为续贯发生。ECOG PS评分和较长的免疫治疗持续时间是出现多系统不良反应发生的独立危险因素。

 

PFS：在出现多系统irAE、单个irAE及未出现irAE的患者中，中位无进展生存期（PFS）分别为10.9个月、5.1个月和2.8个月，1年PFS率分别为44%、28%和16%(图2)。在调整ICI用药持续时间的多变量模型中，有1个irAE和多系统irAE的患者与没有irAE的患者相比，PFS得到了逐步改善，PFS的HR分别为0.68和0.39。

 

图2. 三组患者的中位PFS

 

OS：出现多系统irAE、单个irAE和未出现irAE的患者中，中位OS分别为21.8个月、12.3个月和8.7个月(图3)。多变量模型中，有1个irAE和多系统irAE的患者与没有irAE的患者相比，OS得到了逐步改善，HR分别为0.57和0.86。

 

在出现多系统irAE的患者中，与没有irAE的患者相比，出现任意<3度irAE或至少1个≥3度irAE的患者的PFS得到改善，然而只有前者从ICIs治疗中获得显著的OS获益。

 

图3. 三组患者的中位OS

 

这项多中心队列研究发现，晚期非小细胞肺癌患者接受PD-(L)1免疫检查点抑制剂治疗，出现多系统免疫相关不良反应与免疫治疗获得较好的疗效有关。

 

参考文献：

Shankar B， Zhang J， Naqash AR， Forde PM， Feliciano JL， Marrone KA， Ettinger DS， Hann CL， Brahmer JR， Ricciuti B， Owen D， Toi Y， Walker P， Otterson GA， Patel SH， Sugawara S， Naidoo J. Multisystem Immune-Related Adverse Events Associated With Immune Checkpoint Inhibitors for Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2020 Oct 29. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.5012. Epub ahead of print. PMID: 33119034.