TNBC是除去HER2和/或HR表达的一类乳腺癌，有“垃圾桶”之称，异质性很强。UNICANCER晚期乳腺癌真实世界研究提示，相较于其他分子分型的乳腺癌，转移性TNBC（mTNBC）预后极差，治疗效果长期难以改变。

TNBC是一组异质性疾病的统称，对基因表达谱进行分析显示，无论是Lehmann等的TNBC六分型还是复旦大学附属肿瘤医院邵志敏团队基于中国人数据的复旦四分型，都意在通过对TNBC进行精确分型以达到精准治疗的目的。鉴于TNBC的复杂性，更加需要采用经过优化、个体化、以患者为中心的治疗策略。有研究显示，有21个基因的变异与TNBC复发转移风险显著相关，这对于早期乳腺癌的治疗有积极的指导意义。FUTURE研究表明难治性mTNBC可能从基因导向匹配治疗中获益，NCCN指南、ESMO发布的二代测序（NGS）检测指南也均推荐，应根据基因检测来筛选晚期肿瘤靶向治疗的人群。

TNBC潜在治疗靶点有胚系BRCA(gBRCA)突变、NTRK融合、PIK3CA/AKT1/PTEN突变、雄激素受体（AR）、EGFR扩增、HER2突变、肿瘤突变负荷（TMB）等。

OlympiAD研究显示gBRCA突变的mTNBC可以显著从PARP抑制剂Olaparib（奥拉帕利）治疗中获益。EMBRACA研究显示与单药化疗组相比，PARP抑制剂Talazoparib组显著延长了PFS（8.6个月 vs 5.6个月， HR=0.54，95% CI：0.41～0.71，P<0.0001），也证实了PARP抑制剂在gBRCA突变晚期乳腺癌患者中的疗效。

TBCRC 048研究结果显示，奥拉帕利不仅在gBRCA1/2突变患者中疗效显著，而且在胚系PALB2、体系BRCA1/2突变患者中也具有很好的疗效，提示PARP抑制剂可能会有更广泛的临床应用前景。

神经营养因子受体络氨酸激酶（NeuroTrophin Receptor Kinase，NTRK）基因融合较为罕见，但在包括乳腺癌在内的很多难治性肿瘤中都有发现。NTRK基因的融合促进了肿瘤的形成，驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。NTRK融合阳性的实体瘤患者可以明显从Entrectinib（恩曲替尼）治疗中获益，对于晚期TNBC也可以考虑进行NTRK融合的检测。

LOTUS研究显示，局部晚期或转移性TNBC患者中，基于NGS检测的PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组，与紫杉醇联合安慰剂相比，在紫杉醇的基础上联合口服AKT抑制剂Ipatasertib治疗的患者其PFS有显著的延长（9.0个月vs 4.9个月，HR=0.44，95% CI：0.20～0.99，P=0.041），该研究是一项Ⅱ期研究，需要Ⅲ期临床研究进一步证实。目前正在进行的IPATunity130研究，是一项国际性双盲安慰剂对照的双臂随机Ⅲ期研究，旨在评估Ipatasertib+紫杉醇一线治疗PIK3CA/AKT1/PTEN改变的晚期TNBC或HR+/HER2-乳腺癌，研究中采用FoundationOne®CDx检测PIK3CA/AKT/PTEN变异，目前该研究结果还未揭晓，期待其数据的公布。

腔面雄激素受体型（LAR）是TNBC一个亚型，其AR阳性。既往研究显示恩杂鲁胺、比卡鲁胺单药对AR+的TNBC有一定的疗效（CBR：19%～35%），目前AR抑制剂联合CDK4/6抑制剂在AR+转移性乳腺癌的临床研究正在进行中，初步结果提示：随着AR表达量的升高，治疗持续时间延长。

EGFR扩增与TNBC的不良预后有关，有研究显示在结直肠癌中EGFR扩增和IRS2的改变是西妥昔单抗治疗的敏感因素。西妥昔单抗联合多西他赛治疗三线及以上的EGFR扩增mTNBC的试验中显示出了一定的疗效（CR+PR=27.8%）。

TNBC中HER2阴性是指HER2扩增阴性而不是HER2突变阴性，TNBC患者中存在1～2%的HER2突变。II期SUMMIT是一项 “Basket Trial” （将带有相同靶基因的不同肿瘤放在一起，应用一种药物治疗这些不同肿瘤的研究），评估了Neratinib单药或联合治疗在HER2突变患者中的疗效，其对于HER2点突变的TNBC患者的数据尚未公布。

TNBC有较高基因突变的概率，免疫原性较强，提示免疫治疗是TNBC一个很好的治疗突破点，TMB与免疫检查点抑制剂的疗效具有相关性。KEYNOTE-158也是一项篮式研究，基于该项研究，FDA批准Pembrolizumab（帕博利珠单抗）用于TMB高状态（预设定义是每兆碱基至少有10个突变）的实体瘤患者。KEYNOTE-158研究没有纳入乳腺癌患者，但是KEYNOTE-119亚组分析显示PD-L1表达越高，帕博利珠单抗的治疗效果越好，尤其是TMB≥10mut/Mb的患者从免疫检查点抑制剂的治疗中OS的获益更为明显。

新辅助治疗的GeparNuevo研究旨在探讨原发性TNBC（cT1b-cT4d，任何cN）患者中，标准新辅助化疗的基础上联合抗PD-L1单抗Durvalumab的疗效，结果显示相比低TMB患者，高TMB患者免疫治疗更加敏感，pCR率更高（63% vs 40%，P=0.0284），再次提示二代测序进行TMB检测能够预测免疫治疗的疗效。

奥拉帕利辅助治疗BRCA突变的HER2阴性乳腺癌的OlympiaA研究（NCT02032823）、帕博利珠单抗辅助治疗TNBC的SWOG 1418研究（NCT02954874）以及恩杂鲁胺辅助治疗AR+ TNBC的研究（NCT02750358）均正在进行中，期待这些研究数据能够早日成熟。

PERSEVERE研究是对TNBC新辅助治疗后有残余病灶患者的Ⅱ期研究，该研究旨在通过个体化治疗为高危早期TNBC患者寻找最大的可能治愈的机会。该研究设计通过ctDNA筛选，如果患者ctDNA阳性，则以基因为导向：根据DNA修复通路（PARP抑制剂+卡培他滨）、免疫通路（Atezolizumab+卡培他滨）、PI3K/Akt/mTOR通路（Ipatasertib+卡培他滨）、DNA修复通路+免疫通路（PARP抑制剂+Atezolizumab+卡培他滨）进行匹配治疗。利用新辅助治疗平台的筛选以及基因为导向进行强化治疗，有别于既往根据CREATE-X研究仅仅应用卡培他滨单药强化治疗的方式，丰富了未来TNBC新辅助治疗non-pCR患者辅助强化治疗的选择。

从传统病理学对TNBC的认识到基因表达谱对TNBC进一步分型，再到通过对高细胞增殖、免疫浸润增加、BRCAness、雄激素受体表达等基因改变进行区分，展开相应探索，我们对TNBC精准检测和治疗的认识不断深入。未来，我们将会基于肿瘤及其微环境的基因组学、转录组学、蛋白质组学、表观基因组学和免疫学表征等方面分析TNBC的特征，通过基因检测来获得新的靶点，为TNBC开辟新的治疗途径。以精准通路或靶点检测为导向的治疗理念会为TNBC的治疗带来更多希望。

专家简历

袁芃教授

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委秘书长

中国医师学会肿瘤学分会 乳腺癌学组 主任委员
中国抗癌协会 理事
北京癌症防治学会 理事长
国家自然科学基金 评审专家