mHSPC的“加法”治疗

对于mHSPC患者，采用“加法”可以提高获益。CHAARTED研究显示，对于内脏转移和/或骨转移（至少4处骨转移，且1处于脊柱骨盆外）的高瘤负荷mHSPC患者，在雄性激素剥夺治疗（ADT）基础上联合多西他赛较单独ADT治疗可以显著改善生存，mOS 51.2个月 vs 34.4个月。而低瘤负荷则无显著改善。

LATTITUDE研究则放宽了高瘤负荷标准，认为至少含有以下2个不良因素：内脏转移；＞2个骨转移；Gleason 评分＞7。对于该定义下的mHSPC人群，使用ADT+阿比特龙+泼尼松较ADT+安慰剂显著提高了患者生存，OS 49.7个月vs 33.3个月。同样的 ，低瘤负荷患者也无显著改善。

STAMPEDE研究则对不同的治疗方式进行了探索，其中的阿比特龙治疗臂和多西他赛治疗臂的非头对头比较现实二者做“加法”OS无显著差异。该研究目前仍在进行中，2019年ESMO公布了ADT+多西他赛治疗臂显示，较单纯ADT治疗，低瘤负荷患者5年OS提高15%，高瘤负荷患者5年OS提高10%，均显示了良好获益，打破了传统认为低瘤负荷“加法”难以适用的观点，对临床实践具有重要指导意义。

面对mCRPC，现下有多西他赛、卡巴他赛等化疗药物，也有阿比特龙、恩扎卢胺等新型内分泌药物（ART），其用药线序应如何选择？对于ART，过去的一系列研究均显示，恩扎卢胺和阿比特龙存在交叉耐药，所以在序贯治疗中应包含化疗和ART的交替使用。2017年ASCO会议中对FLAC全球数据库的44个中心574例mCRPC患者进行了回顾性分析，对多西他赛、卡巴他赛、ART用药线序探索显示，似乎一线多西他赛后序贯卡巴他赛再序贯ART的线序最佳，能为患者带来最长mOS，达到40.1个月。

CARD的研究同样对mCRPC一、二、三线序贯治疗进行探索，对于一二线使用过多西他赛和ART的患者，三线使用卡巴他赛较ART能带来更好的生存获益，mOS 13.6个月vs 11.0个月。亚组分析则显示，一线多西他赛、二线ART较一线ART、二线多西他赛效果更优，所以可能一线多西他赛后序贯ART在序贯卡巴他赛能取得较好的结果。但最终的排兵布阵仍无定论，需要更多的研究。

前列腺癌存在异质性，因此治疗过程的中用药选择需要有更多的考量。有研究显示，在经过长时间的雄性激素剥夺治疗以后，患者AR阴性细胞增多，雄性激素依赖型前列腺癌会因此转化为激素不敏感型，此类患者在化疗进展后对ART治疗疗效欠佳。COU-AA-301研究和AFFIRM研究显示，约有1/4~1/3的患者会出现ART耐药。

再者，经过内分泌治疗可以诱导产生神经内分泌化前列腺癌，临床中也存在部分原发性，此类患者细胞表面AR表达显著减少，ART治疗效果不佳，应优先考虑多西他赛或卡巴他赛化疗。此外，部分mCRPC患者存在AR剪切变异体，该结构无法与雄性激素结合，对ART治疗无反应，其中最常见的变异ARV7。有研究显示，ARV7无论阳性或阴性菌不形象多西他赛化疗疗效，但ARV7阳性患者则对ART治疗耐药。

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mCRPC后线治疗的新药层出不穷，免疫治疗药物如帕博利珠单抗、纳武单抗等；PARP抑制剂如卢卡帕利、尼拉帕利、奥拉帕利等；同位素治疗如镭-233、177Lu-PSMA-617等为患者带来了更多的选择。

KEYNOTE 365研究对mCRPC一线到二线治疗进展的免疫治疗进行了探索。该研究共分为4个队列：队列A为多西他赛治疗失败的 mCRPC，二线使用帕博利珠单抗联合奥拉帕利；队列B为ART治疗失败的mCRPC，二线使用帕博利珠单抗联合多西他赛；队列C在阿比特龙序贯化疗后失败，后续给予帕博利珠单抗联合恩扎卢胺；队列D暂未公布。研究结果显示，似乎队列B的用药线序最优，DCR达到51.4%%，mPFS为8.3个月，mOS为20.4个月。可能是机制是免疫治疗联合化疗后，化疗药物杀伤肿瘤细胞释放了肿瘤特异性抗原，帮助PD-1激活的免疫系统更好的定位靶向细胞，但这仅为假说的一种，仍需要进一步证实。

KEYNOTE 199则对不同类型的mCRPC患者使用免疫治疗进行了探索。入组的患者分为5个队列：队列1为1-2线化疗失败后PD-L1阳性患者；队列2为1-2线化疗失败后PD-L1阴性患者；队列3为1-2线化疗失败后骨转移患者，PD-L1不限；队列4为ART治疗失败后存在可测量病灶患者；队列5为ART治疗失败后骨转移患者。对队列1-3使用帕博利珠单抗，4-5使用帕博利珠单抗+恩扎卢胺，结果显示队列3、5含有骨转移患者疗效较好，mOS分别为14.1个月和18.8个月，而患者PD-L1阳性与否与疗效似乎并无关系。

PARP抑制剂也显示了对mCRPC患者的良好疗效，TRITON2研究、Galahad研究、Profound研究分别证实了卢卡帕利、尼拉帕利和奥拉帕利对ART或化疗治疗进展后mCRPC的疗效，尤其是BRCA突变或ATM突变亚组中PFS、OS、ORR均能取得更好获益。与此同时，BrightNess研究证实了在BRCA突变的乳腺癌患者人群中铂类和PARP抑制剂的疗效类似，那么类推之下，BRCA突变的前列腺癌对铂类是否同样有效仍未可知，期待更多头对头的对比研究予以证实。

专家简历

齐隽教授

主任医师 教授 博士研究生导师                                   

交通大学医学院附属新华医院泌尿外科学科带头人

中国临床肿瘤协会前列腺专家委员会副主任委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常务委员

中国医疗保健国际交流促进会泌尿外科分会常务委员

中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会委员

中国医师协会上海市分会泌尿外科专委会委员

中国泌尿男性生殖系统肿瘤联盟委员

上海医学会泌尿外科分会、男科及移植分会委员

上海市质量控制中心泌尿外科专委会委员

美国、欧洲和国际泌尿外科协会会员