《肿瘤瞭望》：近期您汇报了《中国智慧创造乳腺癌治疗的新格局》，请问近年来我国有哪些原创的研究已经或者说即将改变国际晚期乳腺癌的治疗格局？

徐兵河教授：在乳腺癌靶向治疗领域，首当其冲的是抗HER2 的TKI抑制剂，目前国内外有数十家企业正在投入研发。而吡咯替尼在我国首个问世，可以抑制HER1、HER2和HER4，在申报国家重大科技专项支持下，我们完成了Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，并成功上市。吡咯替尼的问世开创了数个第一。第一，我国首次发表在《JCO》上的Ⅰ期临床研究；第二，同时，也是我国首个Ⅰ期、Ⅱ期研究均发表在《JCO》的药物；第三，我国首个凭借Ⅱ期临床研究获得NMPA批准的抗实体肿瘤药物；第四，2017年，成为我国首个在SABCS会议上年度重点回顾的创新药；第五，开创了我国创新药在SABCS和ASCO两个大会先后汇报的先河；第六，首个被我国各大指南列入晚期HER2阳性乳腺癌标准治疗推荐的创新药物，实现了我国在HER2阳性乳腺癌治疗的重大突破。此外，我国还在积极开发ADC类药物，双抗类药物，生物类似药等。其中我牵头进行了我国曲妥珠单抗生物类似物HLX02与原研药的头对头对比的国际多中心临床研究，证实了二者从临床前到临床的等效性，实现了在欧盟和中国的同时上市，彰显了我国药物研发的能力，十分值得庆贺。

图1（左）I期研究；（右）Ⅱ期研究

在三阴性乳腺癌领域，我国三阴性乳腺癌发表的研究论文占全球年度第二，发展迅速。我科在全球首个开展了铂类药治疗晚期三阴性乳腺癌的单中心、前瞻性、随机对照Ⅱ期临床研究，研究显示一线治疗中，多西他赛＋顺铂较多西他赛＋卡培他滨显著延长中位PFS（10.9个月比4.8个月，P<0.001）和OS（32.8个月比21.5个月，P=0.027），研究结果发表在《Annals of Oncology》，引起了热烈的反响。随后我参与了上海复旦大学肿瘤医院胡夕春教授的Ⅲ期CBCSG006研究，该研究设计与上个研究相似，再次证实含铂方案（吉西他滨联合顺铂）较非含铂方案（吉西他滨联合紫杉醇）一线治疗转移性三阴性乳腺癌效果更优，并登顶《Lancet Oncology》。由此可见，中国的含铂方案研究填补了三阴性乳腺癌的一项空白。

图2：多西他赛＋顺铂vs多西他赛＋卡培他滨 OS 32.8个月vs21.5个月，P=0.027

Ann Oncol. 2013;24(5):1219-1225.

图3吉西他滨+顺铂vs吉西他滨+紫杉醇 mPFS=7.73个月 vs 6.47个月

在HER2阴性乳腺癌领域，我们还主导了优替德隆Ⅰ-Ⅲ期的临床研究，历时十余年，并在2016、2018年先后两次在ASCO大会进行了口头报告，为国内乳腺癌领域进入顶级盛会报道次数最多的药物。该药物研究入组至少经过2次以上治疗失败的晚期乳腺癌患者，分别使用卡培他滨联合优替德隆和卡培他滨单药， 结果显示，优替德隆+卡培他滨组的中位无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率和临床获益率均显著优于单药卡培他滨组。另一方面，在美国上市的与另一个埃坡霉素类似物的伊沙匹隆则仅能延长PFS，对OS没有改善，因此，优替德隆成为中国推出的首个在国际广受认可的化疗药物。

在激素受体阳性领域，我国的研究也在如火如荼的开展。江泽飞教授牵头的ACE研究也刊入《Lancet Oncology》，该研究使用HDAC抑制剂西达本胺联合依西美坦对比依西美坦单药，结果显示中位PFS 显著延长2.6个月（7.4月 vs.3.8月），于是获得国内批准上市。再者，国内的CDK4/6抑制剂也在迅速发展，部分Ⅲ期试验已经入组结束，包括联合AI、联合氟维司群等的探索，期待相关结果的公布。

图5西达本胺+依西美坦vs依西美坦 mPFS=7.4月 vs.3.8月

除了以上领域，在乳腺癌内分泌耐药领域，我们积极探索mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂等药物研发，虽然距离上市还有一定的距离，但依然值得期待；在精准治疗中，PARP抑制剂在加速开拓；在免疫治疗中，治疗性疫苗和阿替利珠单抗交相辉映，IMpassion 130研究结果显示，对PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌患者，白蛋白紫杉醇联合PD-L1抑制剂与单用白蛋白紫杉醇相比能够显著延长患者的PFS和OS。更合理的搭配方案，更精准的人群选择也将丰富乳腺癌的免疫治疗。

总体而言，近年中国晚期乳腺癌的研究进展迅猛，我们已然从最初的追随者变成了并驾齐驱者，甚至是部分领域的领跑者。随着我们不断的努力和进步，相信我们定能全面优化乳腺癌的诊疗格局。

《肿瘤瞭望》：无论是药企资助研究，还是研究者发起的研究，我们的整体发展水平如何？中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会等专业机构将如何发挥作用，促进中国原创研究的发展？

徐兵河教授：我国当下的临床研究水平较10年前取得了巨大的进步。第一，研究者水平显著提高。在很多国际临床研究中，我国的专家经常会担任亚太地区的负责人或专家委员会成员，参与临床研究的设计、讨论、执行等核心工作。甚至会牵头一些国际多中心临床研究，比如中欧联合曲妥珠单抗生物类似物的研究等，因此我国的高水平专家是走在世界前列的 。

第二，研究机构的临床研究的质量和水平已与国际先进水平接轨。在所参与的国际多中心临床研究接受核查时，我们往往是全球所有中心里纰漏、错误最少的。可以经受国际和国内药监部门的监测，并且每次都能顺利通过，这恰恰是研究机构临床研究水平较高的反映。

第三，我国专家的国际声音愈加具有影响力。St Gallen专家共识委员会中，有邵志敏教授、江泽飞教授、我以及台湾的一位同道；ABC专家共识委员会中，有胡夕春教授和我；ESMO乳腺癌专家组成员有胡夕春教授、张瑾教授和我。这些学会对专家的选择，毫无疑问是基于专家的学术水平和研究水平来判断的。

我们唯一与国际研究的差距在于我国原研药太少，国内企业研究开发能力有待进一步提高。过去企业都在做me too药物，现在已经可以做到me better，未来，在仿制药我们要做到me best，同时也希望能尽早开发出更多first in class的药物。虽然创新药的开发我们与世界前沿还有一定距离，但我相信随着时间的推移，将会有更多的中国创新药问世，从而进一步提高我国乳腺癌临床研究的水平。

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