导读：KeyNote-407研究奠定了PD-1的单克隆抗体——Pembrolizumab联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌中的地位，近期，JTO杂志发表了针对PD-L1的单克隆抗体——Atezolizumab联合化疗在晚期肺鳞癌中的疗效及安全性。《肿瘤瞭望》进行编译，以飨读者。

 

鳞癌约占晚期非小细胞肺癌的25%~30%。以铂类药物为基础的化疗是这部分患者的一线治疗选择，但疗效有限，患者中位OS小于1年。近年来，免疫检查点抑制剂的加入使得这部分患者的生存有所改善。继往研究发现，在PD-L1≥1%的患者，Pembrolizumab可将患者的OS延长至15.9个月。前期研究发现，PD-L1抑制剂Atezolizumab相较于多西他赛可以给经治的晚期非小细胞肺癌患者带来获益，且不同PD-L1表达水平以及病理类型的患者均可以获益。基于这项研究，Atezolizumab已经被批准用于转移性非小细胞肺癌患者的二线治疗。在一线治疗领域，Atezolizumab治疗PD-L1表达≥50%的患者，可以提高患者的OS。细胞毒类药物可导致肿瘤相关抗原的释放，提示可能增加Atezolizumab的疗效。IM-power130研究结果发现，在标准卡铂和白蛋白结合紫杉醇化疗的基础上，进一步联合Atezolizumab，可以给晚期非鳞、非小细胞肺癌的一线治疗带来有临床意义及统计意义的 OS及PFS的改善。

 

本研究旨在探索Atezolizumab联合化疗在IV期鳞癌患者中的疗效及安全性。

 

IMpower131是一项全球、开放标签、III期临床研究，旨在探索Atezolizumab联合化疗相较单纯化疗在IV期肺鳞癌患者中的疗效及安全性。纳入患者均为组织病理学或细胞病理学确认的IV期鳞癌患者，且既往未接受过化疗，患者PS评分0-1分，且有充足的组织进行PD-L1检测，已知有EGFR突变或ALK融合癌基因的患者可参加这项研究，但必须是一种或多种靶向治疗后疾病进展或耐药。有活动性中枢神经系统转移或中枢神经系统转移未治疗、既往有自身免疫系统疾病或接受免疫检查点抑制剂治疗的患者不允许入组。符合入组标准的患者，按照1:1:1的比例分为3组，分别为：Atezolizumab+卡铂+紫杉醇组，Atezolizumab+卡铂+白蛋白结合型紫杉醇组，以及白蛋白结合型紫杉醇+卡铂组。研究基于患者性别、肝脏转移状态、PD-L1表达水平进行分层。患者接受4-6周期的诱导治疗后，接受Atezolizumab治疗的患者，可进一步接受阿特珠单抗的维持治疗。治疗剂量如下：Atezolizumab 1200 mg，卡铂 AUC=5，紫杉醇200 mg/m² (亚洲患者为175 mg/m²)，白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m²，每21天为一个治疗周期。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。

 

本研究主要终点为研究者评估的PFS以及OS，次要研究终点为ORR和DOR。前48周每6周进行一次疗效评估，随后每9周进行一次疗效评估。

 

从2015年6月至2017年3月，共计26个国家、317个研究中心的1021例患者入组。Atezolizumab+卡铂+紫杉醇组(A组)，Atezolizumab+卡铂+白蛋白结合型紫杉醇组(B组)，以及白蛋白结合型紫杉醇+卡铂组(C组)分别入组338例、343例和340例患者。PFS分析时间为2018年1月，OS分析时间为2018年10月。

 

全组队列中，82%为男性，92%为吸烟患者，33%基线PS评分为0分。患者中位年龄65岁，A组患者中，14.2%、35.5%和50.3%的患者PD-L1表达水平分别为高表达、低表达及阴性表达；B组分别有有12.9%、36.8%和50.3%的患者为高表达、低表达和阴性表达(图1)。

 

图1. 患者的基线特点

 

PFS分析时，Atezolizumab+卡铂+白蛋白结合性紫杉醇组的中位随访时间为18.1个月，单纯化疗组为16.1个月，研究者评估两组分别有78.7%和80.5%的患者出现疾病进展，两组的中位PFS分别为6.3个月和5.6个月（HR=0.71）。两组12个月的PFS率分别为24.7%和12.0% (图2)。

 

图2. 两组患者的PFS

 

亚组分析显示，PD-L1高表达的患者获益更加明显。PFS分别为10.1个月和5.1个月（HR=0.41），独立评审委员会评估的PFS分别为6.9个月和5.7个月(图3)。

 

图3. PFS的亚组分析

 

最终OS分析时，Atezolizumab+卡铂+白蛋白结合型紫杉醇组的中位随访时间为26.8个月，单纯化疗组中位随访时间为24.5个月，两组分别有66.5%和72.1%的患者出现死亡事件。

 

PD-L1高表达组的 OS分别为23.4个月和10.8个月（HR=0.48），但OS并未进行正式统计检验。出组后，36.2%的Atezolizumab +卡铂+白蛋白结合型紫杉醇组的患者接受后续治疗，58.2%的单纯化疗组患者接受后续治疗。其中，联合Atezolizumab组，32.1%的患者接受后续化疗，6.4%接受后续免疫治疗。在单纯化疗组，27.4%的患者接受后续化疗，43.2%接受后续免疫治疗。两组最常见的免疫治疗药物均为Nivolumab。

 

中位OS分别为14.2个月和13.5个月，差异无统计学意义(HR=0.88， P=0.1581)，两组24个月OS率分别为32.5%和26.6%(图4)。

 

图4. 两组的OS分析

 

PD-L1高表达患者的OS分别为23.4和10.2个月，HR=0.48，但研究并未进行正式的统计分析(图5)。

 

图5. 患者OS的亚组分析

 

研究者评估的ORR分别为49.7%和41%，DoR分别为7.3个月和5.2个月。

 

Atezolizumab+卡铂+白蛋白结合型紫杉醇组和单纯化疗组分别有21.8%和11.5%的患者在数据分析时仍然接受原治疗方案治疗。PD-L1高表达患者的ORR分别为61.7%和31.8%，DoR分别为13.5个月和5.5个月；PD-L1低表达或阴性表达患者，ORR分别为52.6%和43.8%。

 

安全性：三组分别有97.9%，99.4%和97%的患者出现任何级别的全因不良反应，严重不良反应发生率分别为43.1%、47.9%和28.7%。三组分别有8.4%、10.2%和4.2%的患者出现5级不良反应。任何级别的治疗相关不良反应在三组发生率分别为92.2%、94.6%和90.7%。较为常见的分别为贫血(9.3%、22.2%和20.7%)、中性粒细胞下降(7.5%、21.3%、22.5%)、粒细胞缺乏性发热(7.5%、5.4%、2.1%)和血小板降低(4.2%、9.3%、8.1%)。

 

治疗相关的严重不良反应发生率分别为23.2%、21.0%、10.5%，分别有2.7%、1.2%和0.9%的患者出现治疗相关的5级不良反应(图6)。

 

图6. 患者接受治疗后的不良反应

 

在铂类药物为基础的化疗上，进一步联合Atezolizumab，可以提高晚期肺鳞癌患者的PFS，但OS并未改善。

 

参考文献

Jotte R et al. J Thorac Oncol. 2020 Aug;15(8):1351-1360.

DOI: 10.1016/j.jtho.2020.03.028.

文献来源

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32302702/