针对PD-L1和PD-L1的免疫检查点抑制剂在不携带驱动基因突变的转移性非鳞、非小细胞肺癌中是一种有效的治疗手段，尽管帕博利珠单抗单药较化疗改善了PD-L1表达≥1%的患者OS，但这种获益主要体现在≥50%的患者中，而PD-L1≥50%的患者所占比例较小。联合化疗可以扩大受益人群，且无论患者PD-L1的表达水平，均可以从这一治疗策略中获益。

 

既往研究发现，亚洲和非亚洲患者接受免疫治疗后，其安全谱存在差异，而驱动基因的差异有可能导致两者在疗效方面同样不同，但Keynote-189研究中，仅纳入少数亚裔患者的数据。信迪利单抗是一款针对PD-1的人源化单克隆抗体，既往研究发现，与帕博利珠单抗相比，信迪利单抗与PD-1的结合更加紧密。在一项Ib期临床研究中，信迪利单抗联合培美曲赛和铂类药物证实了可耐受的安全性以及良好的疗效，ORR为68.4%，中位PFS为11.4个月。

 

本研究旨在探索培美曲塞联合铂类药物联合信迪利单抗/安慰剂，在驱动基因阴性的晚期转移性非鳞、非小细胞肺癌中的疗效及安全性。

 

ORIENT-11是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共在全中国47家医院进行研究，纳入年龄18~75周岁，组织病理学或细胞病理学确定的非鳞、非小细胞肺癌患者，患者不携带驱动基因突变，且至少具有一个可测量病灶，PS评分0~1分，预期寿命大于3个月。有症状的脑转移患者、既往接受过免疫检查点抑制剂的患者或需要系统的糖皮质激素治疗的患者、有活动性HBV或HCV感染的患者不允许入组。符合入组标准的患者按照2:1的比例随机分为信迪利单抗或安慰剂联合顺铂或卡铂+培美曲塞治疗，研究基于患者的性别，铂类药物选择(顺铂或卡铂)以及PD-L1表达水平(以1%作为截断值)进行分层。信迪利单抗治疗剂量为200mg，顺铂治疗剂量为75mg/m2，卡铂治疗剂量为AUC=5，培美曲塞治疗剂量为500mg/m2，每三周给药一次，每周期第一天给药。4周期诱导治疗以后，允许培美曲赛联合信迪利单抗或安慰剂进行维持治疗。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应、患者撤销知情同意或完成全部24个月的治疗。若患者出现疾病进展后，研究者认为患者可继续从当前治疗中获益，允许继续接受原治疗方案。前48周每9周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。PD-L1的检测基于22C3抗体进行。

 

本研究主要终点为独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点为OS，ORR、DCR及中位反应出现时间、反应持续时间、安全性等。

 

本研究预设一次中期分析，中期分析时，单侧α显著性水准设定为0.00979。

 

从2018年4月至2019年7月，共计862例患者接受筛查，397例患者入组并接受随机化。信迪利单抗组和安慰剂组分别入组266例和131例患者。两组患者基线特点均衡可比(图1)。

 

图1. 两组患者的基线特点

 

数据截止时(2019年11月15日)，全组中位随访时间为8.9个月，信迪利单抗组和安慰剂组分别有85.3%和80.2%的患者完成了4周期诱导治疗。两组接受维持治疗的周期数分别为7周期和4周期。信迪利单抗组和安慰剂组分别有56.8%和35.1%的患者在数据分析时仍然接受原来的治疗。中位治疗持续时间分别为7.1个月和5.5个月，安慰剂组有31.3%的患者疾病进展后交叉接受信迪利单抗治疗，4.6%的患者接受其他免疫检查点抑制剂的治疗。数据分析时，信迪利单抗组和安慰剂组分别有42.1%和65.6%的患者经独立评审委员会评估出现疾病进展事件，中位PFS分别为8.9个月和5.0个月(HR=0.482)，6个月PFS率分别为68.3%和42%(图2)。

 

图2. 两组患者的中位PFS

 

基线有脑转移和无脑转移的患者，HR值分别为0.578和0.468。

 

不同PD-L1表达水平的患者，均可以从这一治疗中获益。PD-L1表达＜1%的患者，中位PFS分别为7.3个月和5.1个月（HR=0.664）；PD-L1表达水平在1%~49%的患者，中位PFS分别为7.1个月和4.8个月（HR=0.503）；PD-L1表达水平≥50%的患者，中位PFS分别为未达到和5.0个月（HR=0.310）(图3)。

 

图3. 不同PD-L1表达水平患者的PFS

 

两组分别有19.2%和29.8%的患者出现死亡事件，中位OS尚未达到，但信迪利单抗组已经显现出了有OS获益的趋势(图4)。

 

图4. 两组的OS数据

 

独立评审委员会评估的ORR在信迪利单抗组和安慰剂组分别为51.9%和29.8%，DCR分别为86.8%和75.6%。两组中位治疗持续时间分别为未达到和5.5个月，中位反应出现时间分别为1.5个月和2.6个月。PD-L1＜1%的患者，两组ORR分别为38.8%和20.5%，PD-L1在1%~49%的患者，ORR分别为43.2%和23.1%；PD-L1≥50%的患者，ORR分别为68.2%和39.3%。

 

安全性：两组分别有99.6%和100%的患者出现任何级别的全因不良反应，其中3度及以上不良反应发生率分别为61.7%和58.8%，两组分别有6%和8.4%的患者因不良反应而导致治疗终止，并分别有2.3%和6.9%的患者因不良反应而导致死亡。最常见的任何级别不良反应分别为贫血(74.1% vs. 78.6%)、中性粒细胞下降(71.1% vs. 62.6%)和白细胞下降(67.7% vs. 64.1%)。

 

最常见的3度及以上不良反应发生率分别为中性粒细胞下降(36.5% vs. 30.5%)、贫血(15% vs. 19.1%)以及白细胞下降(14.7% vs. 15.3%)(图5)。

 

图5. 安全性分析

 

在未经治疗的驱动基因阴性的非鳞、非小细胞肺癌的中国人群中，培美曲塞联合铂类药物化疗的基础上，进一步联合信迪利单抗，可以延长患者的PFS且安全性可控。

 

参考文献

Yang YP et al. J Thorac Oncol. 2020 Jul 31;S1556-0864(20)30595-5.

 

DOI: 10.1016/j.jtho.2020.07.014.

文献来源

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32781263/