王中华教授：乳腺癌在我国女性恶性肿瘤中发病率居首，HER2阳性亚型约占20-30%，该亚型一度以发展快、侵袭性强、预后差、易复发著称。HER2是乳腺癌的重要的生物标志物和靶点，目前针对该靶点的药物包括大分子单抗类、小分子TKI类、ADC类，其中大分子单抗类的曲妥珠单抗是第一个适应症覆盖晚期一线、辅助、新辅助全程的单克隆抗体，大大改善了患者的治疗结局。

H0648g、M77001研究在紫杉类单药基础上联合曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌，PFS从4-5个月延长到7-10个月，OS也明显延长，确立了晚期一线使用曲妥珠单抗的地位。HERA、NSABP B-31、NCCTG N9831、BCIRG 006四大研究则证实了对于HER2阳性早期乳腺癌，1年曲妥珠单抗的辅助治疗是金标准。NOAH研究则确立了曲妥珠单抗单靶的新辅助治疗标准地位。所以目前曲妥珠单抗仍处于抗HER2治疗的基石地位。

我有一位患者，2009年确诊为HER2阳性乳腺癌伴骨转移，既往行乳腺手术，术后持续辅助治疗，其间更换方案或加用其他药物仍不能阻止病情反复。自2009年开始改用曲妥珠单抗至今近12年，病情稳定未进展。患者最开始使用曲妥珠单抗时完全自费，后来才参加了4轮慈善赠药项目，现在曲妥珠单抗进入了医保，无疑大大减轻了她的经济压力。另一位患者，2012年确诊为HER2阳性晚期乳腺癌，当时被告知生命仅剩2周，幸运的是患者及时用上了化疗联合曲妥珠单抗，生存至今，且保持着较好的生活质量。所以，曲妥珠单抗不仅是在治疗疾病，更是给予患者生的希望和勇气。

《肿瘤瞭望》：现在抗HER2治疗已经进入双靶时代，赫帕双靶从机制而言，有哪些独到的优势？

王中华教授：曲妥珠单抗可与HER2结构域Ⅳ结合，帕妥珠单抗可与HER2结构Ⅱ结合，二者一起可阻止同源二聚体和异源二聚体的形成，从而抑制下游信号，阻止肿瘤细胞复制。另外，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗所具备的ADCC效应（抗体依赖的细胞介导细胞毒作用）更强，又进一步加强了肿瘤细胞的凋亡。二者协同作用，抗HER2效果更强，可实现HER2胞外最强、全面的阻断作用。

《肿瘤瞭望》：在您的临床工作中，赫帕双靶的决策点是怎样的，具体怎样的患者才能够确定可以使用赫帕双靶方案呢？

王中华教授：临床工作中对HER2阳性乳腺癌患应用最多的治疗方案就是赫帕双靶，现在已经实现了从曲妥珠单抗单靶到赫帕双靶的过度。

对于T≥2cm或LN+的HER2阳性乳腺癌患者，赫帕双靶是新辅助治疗的优选方案。NeoSphere、PEONY、TRYPHAENA等国内外新辅助治疗研究均已证实，赫帕双靶方案可显著提升tpCR，给患者带来更多的降期手术机会和更高的术后无事件生存率。同时，赫帕双靶新辅助治疗更推荐联合紫杉+铂类，也可以联合紫杉单药，以实现更好的治疗效果。

在辅助治疗阶段，临床Ⅱ/Ⅲ期初始辅助治疗的患者均适合赫帕双靶。根据APHINITY研究随访6年的更新数据结果，对于腋窝淋巴结阳性，或伴有高危因素的患者均推荐使用双靶，淋巴结阴性，伴有其他高危因素的患者推荐使用双靶。虽然目前也有一些新晋药物，但多用于赫帕双靶治疗无效的患者，也有T-DM1联合帕妥珠单抗辅助治疗与赫帕双靶无显著性差异的报道。

对于晚期患者来说，如果在新辅助、辅助阶段未用过赫帕双靶，则晚期一线可应用赫帕双靶治疗。不过在临床中，越来越多的患者已经在前期应用过赫帕双靶，因此此类患者是非常少的。但若前期用过赫帕双靶的患者出现复发转移，则推荐T-DM 1为首选。总而言之，到目前为止，赫帕双靶在晚期、辅助、新辅助治疗阶段都是最好的治疗方案。

《肿瘤瞭望》：曲妥珠单抗的生物类似物在陆续上市，而目前的双靶的循证医学证据均来自于原研药，在您看来，曲妥珠单抗生物类似物可以和帕妥珠单抗联合使用么，是否存在顾虑？

王中华教授：目前，曲妥珠单抗的生物类似物已经在中国上市，帕妥珠单抗的生物类似物正在做上市前研究。更多的药物上市，意味着临床就能有更多选择，但新上市的药物需要经过大规模的循证证据支持其有效性和安全性，以及与原研药的可替换性，从而使患者用上质同样优、价更廉的药物，缓解患者经济压力。我们现在还没有明确的试验证据证实可以联用，但我们期待生物类似物的临床研究数据能更加丰富，更加充实。

本报特约解读专家

王中华

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任

主任医师，硕士生导师

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员

中国老年肿瘤专业委员会乳腺癌分委会常务委员

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会委员

上海市抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会委员

上海市女医师协会医学科普专委会常务委员