编者按：本文邀请复旦大学附属华山医院邹强教授和金贻婷教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿晴教授分享临床经验，深度解读乳腺癌预防的要点，外科治疗和乳房重建应注意的问题，以及2020 ASCO报道的晚期乳腺癌最新进展。

 

邹强教授：我主要谈4个主题词：高危人群，癌前期病变，过度诊治，乳腺癌预防。

 

 

国内还没有比较成熟的乳腺癌风险预测模型，国外学者研发的预测模型，还存在一定的局限性，特别是这些预测模型是否与我国人群相符，但我们可以参考借鉴。乳腺癌风险预测模型主要参考乳腺癌家族史，是否携带相关遗传基因，以及自身是否有癌前病变等因素。值得注意的是，肿瘤家族史不等同于遗传背景，如果既有乳腺癌家族史，又携带遗传基因突变，则可以认定为乳腺癌高危人群。有乳腺癌家族背景的人群去检测遗传基因的话，结果阳性的比例很小，因此，乳腺癌患者的女儿直接被认定为高危人群是不恰当的。

 

患有乳腺癌前期病变的女性，其自身情况，比家族背景更重要，发生乳腺癌的风险比具有肿瘤家族史和遗传基因突变的人群更高。我们需要解决的问题是如何发现癌前病变，如何界定和甄别恶性病变。超声和钼靶是目前比较有效的手段，根据我们医院的经验，临床中绝大多数癌前期病变是通过超声和钼靶发现的，癌前期病变的发生发展的规律与超声、钼靶的检测发现有一定程度的匹配。

 

首先，哪种诊断是过度的诊断？我们提倡适当的人群采用适当的诊断方法，并不是某种特定的检查手段是过度，采取另一种诊断就不是过度。如果某一次诊断没有发现任何阳性结果，或者发现阳性结果，但干预措施对疾病进程和转归不会产生影响，那么这些诊断就是没有价值的过度诊断。举例说明，年轻女性通过超声检查发现了肿块，医生根据肿块的性质和大小，决定是否进行随访或采取干预措施，这次超声诊断是有价值的，而且超声对人体基本无害；没有任何高危因素的青春期女性做钼靶检查，我们认为是过度的，因为阳性率非常低，而且钼靶检查对身体有一些危害；中老年或具有高危因素的年轻女性做钼靶，阳性发现率较高，一旦发现阳性结果，通过干预措施可以进行预防和提高生存，则不是过度诊断。

 

下面谈一谈过度问题。有人认为对不典型增生、原位癌等癌前期病变的诊断属于过度，因其造成了医疗资源的浪费，增加卫生经济学负担，引发人的焦虑心情。我认为这个问题应深入分析，不能一概而论。诊断发现了癌前病变，之后采取的干预措施是否恰当，这才是判断是否“过度”的标准。举个例子，检查发现不典型增生病灶后，采取微创穿刺活检了解病灶，然后给予监控和药物预防，而不是直接大范围手术切除，这就不属于“过度”诊断和治疗。因此，我的观点是对于癌前病变，应尽早发现，早期甄别，恰如其分的合理治疗。为何会出现过度诊断和过度治疗？这主要是发现病变和治疗病变的人，对癌前病变没有正确的认识。

 

对于乳腺癌高危人群或癌前期病变的人群，是不是需要采取措施来预防乳腺癌的发生发展？目前可用的手段主要考虑药物预防和预防性手术切除：

 

①药物预防：对于具有乳腺癌家族史、遗传基因或已存在癌前期病变的女性，给予药物预防性治疗被证明可降低50%的风险。但是，这种措施只能降低相对低度恶性乳腺癌的风险，对于那些真正高度恶性的乳腺癌，预防效力有限。未来还有待于去发现新的靶点和新的药物，实现更广泛的药物预防；

 

②乳房的预防性切除应非常慎重，一般应用于既有家族史和遗传基因突变，且患有癌前期病变的人群中。预防性乳房切除可以极大地降低乳腺癌风险，但是风险不可能变为“零”，保留乳头和乳晕的手术不可能把乳腺上皮细胞绝对切干净。此外，有些手术会导致乳房毁型，而乳房重建还需要考虑外形、手感、活动度，以及患者的心理问题，如果采取自体重建，自体组织供应双侧乳房重建容积量不足，所以乳房预防性切除+自体重建目前开展的很少。而假体乳房重建不完美，很难实现个性化。

 

总之，乳腺癌预防应落脚于“高危人群和癌前期病变人群的发现和甄别”，并适当采取药物预防性治疗，严格掌握预防性乳房切除的指征，这项工作任重而道远。

 

此外，非高危人群如何远离乳腺癌？我认为以下三点应注意：①避免外源性的雌激素摄入；②加强锻炼，增加雌激素以及雌激素代谢产物的排出，避免不健康的生活方式；③健康体检有助于发现癌前期病变，如果发现癌前期病变，采取适当的预防措施。

 

邹强教授：药物研究进展极大地改善乳腺癌患者的预后，提高了生存率，然而，在全身治疗手段风起云涌的年代，外科手术依然是乳腺癌治疗的基础手段。对于初诊初治的患者，如果手术选择不当，会对后期治疗带来严重影响，过度治疗可能导致乳房毁型，如果治疗不足，会留下残余病灶。乳腺癌外科治疗应审慎，也要充分发挥手术的治疗作用，毕竟100年以前，单靠外科治疗，半数以上的乳腺癌病人可以得到治愈。

 

早期乳腺癌应及早手术治疗，根据情况辅助药物治疗。肿瘤比较大甚至已经有淋巴结转移的病人，先进行全身治疗，然后给予局部手术，这种策略有助于缩小病灶，提高保乳率，减少外形的损伤。

 

邹强教授：我认为外科医生应秉承以下原则：第一，选择乳房切除还是保乳手术应非常慎重，如果能实现保乳，应尽量保乳；采取各种新辅助治疗手段后，仍不能实现保乳的话，比如病变范围广、多灶多中心，反复复发的肿瘤，不能为了保乳而放弃最安全的治疗效果；还有一部分患者，无论怎么沟通，她也不愿意接受保乳，则只有采用乳房切除。

 

第二，乳房重建的方式也应该非常慎重，这样才能达到在保证疗效的前提下，尽可能地满足女性的美学需求以及心理需求。不同的重建方式应综合考虑病人意愿以及医生的技术能力等因素，但坚持肿瘤安全性原则，不能为了重建或者某个重建方式，而对治疗的彻底性有所妥协。不是所有患者都适合乳房重建，应该个性化的设计，包括材料和手术方案。医生应掌握所有主流术式，才能游刃有余，合理选择个性化手术方案。

 

金贻婷教授：乳腺癌术后患者失去乳房，胸部明显不对称，严重影响女性的形体美。乳房重建最大的目的是弥补患者的身体缺陷，满足美的需求，改善心理状态。40岁以下的患者对于身体的完整度要求非常高，大部分的患者能够接受乳房重建的概念，尤其是教育和职业背景较好的人群，城市人群比农村人群的接受度会更好一些。一些年纪大的患者对美也会有需求，我负责的接受乳房重建的患者中，年龄最大的66岁。

 

金贻婷教授：乳房重建没有绝对的禁忌症，相对的禁忌症包括以下几种：

 

①乳腺癌本身造成的禁忌症：初诊时肿瘤分期很晚，患者的预期生存时间不是很长，这时要考虑重建手术的获益和性价比，因为手术会增加创伤和经济花费。如果患者强烈要求重建，在接受规范治疗，度过了疾病的复发高峰后，可以考虑二期重建。乳房重建方式有一期重建和二期重建，前者也称为即刻重建，乳房切除的同时进行乳房再造，后者也叫延时重建，乳房切除手术一段时间后再重建乳房。在我们科室，大部分患者采取一期重建，只需要一次手术就能够完成乳房重建；

 

②非乳房因素：患者有结缔组织疾病，或者长期大量抽烟，有糖尿病和高血压等基础疾病，这类患者血液循环不佳，术后皮瓣和皮肤发生坏死的概率比较高。结缔组织疾病患者的自身免疫反应比较强，患者会对假体产生更多的排异反应。此外，采用自体组织，必须充分考虑供区的可选择性，如果患者的腹部做过大量抽脂，不适合用来自体重建。

 

金贻婷教授：乳房重建有假体重建和自体组织重建两种方式。假体重建是运用人工材料来填充乳房外形，利用硅胶假体或者扩张器来代替切除的乳房腺体；自体组织移植乳房重建最常用的是各种下腹部皮瓣和背阔肌肌皮瓣。自体组织重建可以选择多种带蒂或游离皮瓣，从技术难度来讲，自体乳房重建技术难度最高的是腹壁下动脉穿支游离皮瓣(DIEP)移植，目前国内能够独立开展这类手术的单位和医生不是太多。

 

从手术适应症选择上，自体组织重建和假体重建都有各自的优势。自体重建的最大缺点是患者身体上取组织，对供区造成创伤。优点是手术完成后，远期并发症少；利用人体组织重建乳房，乳房形态会随着人体胖瘦衰老的变化而变化，与对侧乳房的形态更加对称。

 

假体重建的优势是无需在患者身上获取组织，减少了创伤；缺点是不能实现个性化，假体有固定的尺寸和形态，但是每个人的乳房又是不一样的，乳房重建后的形态与对侧乳房的对称性较差；假体乳房的形态相对僵硬；假体有引发感染、排异反应、包膜挛缩的风险，可能需要后期更换；此外，进口材料的费用比较贵，假体植入手术有时需要联合用补片，联合脱细胞真皮基质黏膜组织补片(ADM)，耗材费用会更贵。

 

金贻婷教授：在假体植入乳房重建方面，主要是材料研究进展带来了重建技术的改进，现在有了补片和ADM，使得假体重建更加简单了一些。传统假体植入乳房重建手术将假体植入胸大肌后间隙，由于假体体积通常较大，胸大肌难以完全覆盖假体，补片和ADM的出现可以起到承托作用。新的手术技术也在探索中，比如将假体直接植入在胸肌的前方，对患者的损伤更小，增加了重建方式的可选择性。对于自体乳房重建，更多的还是手术方式带来的改进。DIEP在国外开展了很多，十几年前在国内开始开展，但是做的非常少，近些年乳房重建慢慢受到重视。

 

随着手术技术和材料研究的进展，越来越多的患者可以从乳房重建中受益。然而，乳房重建的第一原则仍然是肿瘤学安全性，不能为了追求乳房重建而抛弃肿瘤学的原则。例如，乳腺癌切除手术没有完全按照根治的标准去做，手术根治范围做了一定的妥协，为了降低皮瓣坏死的概率，乳房切除后的皮瓣留的相对比较厚，或者扩大了保乳头手术的适应症，因此导致乳头乳晕区的肿瘤复发，以上情况在临床上并不少见。乳腺外科医生作为乳腺癌病人的首诊医生，应严格把握肿瘤的安全性诊治原则，切除过程不能为了后续重建牺牲肿瘤的安全性。

 

瞿晴教授：在激素受体（HR）阳性乳腺癌进展方面，近些年，新型靶向药物相继研发诞生，与芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群等内分泌药物的联合应用，能为患者带来更多获益。在联合应用方面，AI和氟维司群，使用哪种药物联合CDK4/6抑制剂更优，这是一个悬而未决的问题。氟维司群联合CDK4/6抑制剂的临床试验获得迄今最长PFS是33.6个月，然而2020 ASCO公布的II期PARSIFAL研究发现，一线内分泌敏感晚期乳腺癌的治疗，氟维司群联合哌柏西利的疗效未优于AI联合哌柏西利，甚至未达到非劣效终点。所以，目前还不能确定哪种内分泌药物联合新型靶向药物更优效。

 

关于HER2阳性乳腺癌，我国徐兵河教授主导的PHOEBE研究和江泽飞教授领衔的PHENIX研究对HER2阳性乳腺癌的影响较大，一系列研究证明了国产原研TKI吡咯替尼在晚期乳腺癌二线治疗中的疗效。该药物的腹泻发生率较高，但不良反应总体可控可耐受，而且已经进入国家医保目录和CSCO乳腺癌指南的推荐。

 

在三阴性乳腺癌（TNBC）方面，KEYNOTE-355是一项有影响力的研究，因为除了IMpassion 130第一个在晚期三阴性乳腺癌治疗领域应用免疫治疗，并取得突破性进展以外，免疫疗法在乳腺癌领域一直没有重要建树，可能与乳腺癌总体来说是一个“冷肿瘤”有关。KEYNOTE-355入组的是一线mTNBC患者，使用的化疗药物更加多样，不仅仅是IMpassion 130 使用的白蛋白紫杉醇，还包括紫杉醇、吉西他滨和卡铂，这都是我们临床工作中常用的化疗方案，而且抗体诊断采用22c3 cps诊断，与我们的临床实践比较符合。KEYNOTE-355证实，一线帕博利珠单抗联合化疗相比单用化疗显著改善PD-L1阳性（CPS≥10）转移性三阴性乳腺癌患者的PFS。

 

瞿晴教授：CDK4/6抑制剂领域还有很多正在探索的问题，比如CDK4/6抑制剂的PFS获益能否转化为OS获益？根据现有临床试验数据，CDK4/6抑制剂联合氟维司群在二线治疗中的OS获益已被证明，比如PALOMA-3中哌柏西利联合氟维司群延长了既往内分泌敏感患者的中位OS，MONARCH-2研究中，整体人群的中位OS显著延长。而证明CDK4/6抑制剂可带来一线OS获益的关键临床试验仅有MONALEESA-7。今年ASCO会议的一项Meta分析（摘要1060）对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗用于一、二线的临床试验进行汇总分析，结果提示除了 PFS获益，这种方案也有带来OS的益处。

 

所以，在HR+/HER2-晚期乳腺癌一、二线治疗中，内分泌的基础上加上CDK4/6抑制剂都会为患者带来更多获益。那么，另一个问题是CDK4/6抑制剂加在一线获益更多，还是二线？目前还缺少头对头比较的高级别循证医学证据。

 

靶向联合内分泌将成为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的大趋势，因为疗效确切，而且耐受性也比较好，药物价格是阻碍患者接受最先进方案的因素之一，希望CDK4/6抑制剂未来能进入医保目录，为中国大陆地区的激素受体阳性晚期乳腺癌患者带来更多福音。

 

瞿晴教授：作为临床医生，我肯定会将国际最先进、最有效的治疗方案推荐给患者，至于患者最终接受哪种方案，取决于患者的个体情况，包括经济因素和个人意愿等。我们通过和患者充分沟通，给出首选方案和次选方案，最终根据患者的情况制定个体化的治疗策略。

 

在不良反应管理方面，CDK4/6抑制剂的副反应相对比较轻，减量或停药情况相对较少，临床上使用是比较方便和安全的。要做好不良反应管理，患者教育非常重要，在用药前应告知患者常见的不良反应以及管理方法。因为CDK4/6抑制剂会导致血液学毒性，比如白细胞及中性粒细胞减少，甚至血小板降低。很多患者看到白细胞降低就感到恐惧和担忧，然而CDK4/6抑制剂对白细胞的影响是抑制而不是杀伤， CDK4/6抑制剂引起的血液学毒性和化疗在作用机制上是不同的，因此导致感染或粒缺性发热的概率非常低。在用药过程中，如何监测和处理各级别的副作用，哪种情况下需要减量或停药，这些都需要提前对患者进行教育。

 

专家简介

 

邹强

教授，主任医师，博导

复旦大学附属华山医院  外科副主任  甲乳外科主任

华山东方乳房专科医院院长

复旦大学乳腺癌研究所副所长

复旦大学甲状腺肿瘤诊治中心副主任

上海抗癌协会乳腺癌专业副主委

上海抗癌协会甲状腺癌专业副主委

上海医学会普外科分会乳腺外科学组组长

中华医学会乳腺外科委员

中国抗癌协会乳腺癌委员会委员

中国医师协会乳腺外科委员

中国研究型学会甲状旁腺委员会委员

中国研究型学会甲状腺委员会神经监测学组委员

上海中西医结合学会乳腺副主委

 

金贻婷

复旦大学附属华山医院

复旦大学附属华?医院普外科甲乳外科，副教授， 博士

中华医学会乳腺肿瘤学组青委

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会青委

上海市抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员

上海市中医药学会乳腺病专业委员会委员

承担国家自然科学基金及省部级课题3项

 

瞿晴

上海交通大学医学院附属瑞金医院

肿瘤科副主任医师

中国女医师协会乳腺疾病研究中心青年委员

中国抗癌协会科普专业委员会青年委员

上海抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

上海抗癌协会乳腺癌专业青年委员会副主任委员

上海市抗癌协会疑难肿瘤专业委员会委员

JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委

长期致力于晚期乳腺肿瘤的综合治疗