本期《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院马飞教授，为您解读吡咯替尼获批完全上市。

 

马飞教授：我国抗肿瘤原研药物的研发远落后于发达国家。从临床前研究到最终的药物可及，国内与西方国家相比至少相差3-8年。2017年以来，随着国家药品监督管理局对药物研发利好政策的不断出台，我国创新药也在大踏步前进。吡咯替尼基于Ⅱ期研究，经国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）优先审评审批通道，在2018年获得有条件上市许可，使吡咯替尼的可及性至少提前了3年，并最终使大量晚期乳腺癌患者获益。2019年，吡咯替尼被纳入国家医保，使吡咯替尼不仅可及，而且其可获得性也大幅度提高，更大程度减轻了患者经济压力，获益受众人群范围再次扩大。而基于Ⅲ期PHOEBE的大样本研究验证，吡咯替尼完全获批晚期乳腺癌适应症。

 

“土生土长”的吡咯替尼成为新药创新的佼佼者，其意义是多方面的。首先，它有助于中国的医药行业未来继续坚持走原研创新之路，不断提升国产前沿药、创新药的可及性。第二，它体现出CDE审评制度以及医保局的支持政策，有利于全民肿瘤防控事业，更有利于健康中国伟大战略目标的实现。第三，吡咯替尼目前正在开展多项全球临床试验，目标不仅是为中国肿瘤患者带来临床获益，更期望服务于全球患者，为人类肿瘤防控事业做出贡献。从跟随模仿，到创新引领，吡咯替尼研发之路堪称我国创新药的典范。

 

马飞教授：早在大约七八年前，我们开始做吡咯替尼的临床研究，从最早的单药Ⅰ期临床到两药联合的Ⅰ期临床，再到Ⅱ期临床，再到Ⅲ期临床，从研发最起始的时候，我们就已经瞄准了一个突破点，就是二线抗HER2治疗。因为当时国内的晚期乳腺癌二线治疗一直没有大的突破，所以我们铆定了这样一个目标。

 

从结果来看，我们不管是单药还是两药联合，都取得突破性的结果。我们的Ⅱ期临床公布结果以后得到国际的广泛认可，2017年在美国圣安东尼乳腺癌大会上被评为年度回顾，同时也得到国家医药行政部门的认可，CDE基于Ⅱ期的研究结果就批准它有条件上市，依据的就是吡咯替尼所带来的显著临床获益，这是它批准有条件上市的前提。此后的Ⅲ期临床，再次验证了Ⅱ期临床的结果，它是一个入组更为严格，多中心参与，入组患者更多的随机、平行对照、开放临床研究，这样一个研究奠定了吡咯替尼作为晚期HER2阳性乳腺癌标准治疗的地位，也让我们最初设想的临床结果得到了验证。

 

马飞教授：目前，越来越多的早期患者已经可以用上曲妥珠单抗，但是有30%的患者在曲妥珠单抗辅助治疗以后，还会出现疾病进展，甚至一部分患者停药后一年以内就出现疾病进展，对于这类患者之后的一线治疗，我们往往会直接选择二线抗HER2的方案。临床上我们知道，吡咯替尼联合卡培他滨作为二线治疗的标准方案，可以适合一部分的一线治疗患者，因为这部分人他们是推荐要用二线的方案，这是第一。

 

第二，即便是常规用抗体类药物作为一线治疗的这部分患者，我们依然会发现，患者的疗效跟生存有待进一步的提高。现在国际上有一类治疗方案是双靶向的策略，用的是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，但实际上我们知道抗体药物跟小分子药物的作用机制是不完全一致的，它可能是不完全交叉耐药的，所以抗体药物跟小分子的双靶向联合实际上应该也是一个很好的策略。

 

这样一个策略在其他的药物里有相应的一些证据，我们也期待在晚期一线治疗上有没有可能通过双靶，为更多的一线患者带来获益。目前，我们正在跟全国的同道一起做一个新的临床研究，就是在一线治疗里用曲妥珠单抗联合吡咯替尼再联合化疗，对比曲妥珠单抗联合化疗，我们相信未来也能得到一个阳性的结果，使得这样一个双靶向方案给晚期一线患者带来更大的获益。我们认为，在HER2阳性乳腺癌的晚期一线治疗里，吡咯替尼应该也是可以大有作为的。

 

马飞教授：我们知道对于晚期的患者来说，治疗的效果再好，实际上只是生存期的延长，并不能够达到治愈，只有让更多的早期患者彻底治愈，我们的5年生存率才能够大幅度的提高。吡咯替尼对于晚期HER2阳性的患者有很大的获益，我们就特别希望它在早期的患者里也有一些获益。这其中包括两部分：

 

一部分是对于例如局部晚期患者的新辅助治疗，可能需要更有效的治疗策略，吡咯替尼作为强效的抗HER2 TKI可能有所作为。目前，相关的临床研究正在进行，用传统的抗体类药物联合小分子类药物再联合化疗做新辅助的治疗，使得更多HER2阳性患者，甚至是局部晚期的患者能够拥有更多治愈的机会。

 

另一部分是对于常规的辅助治疗，HER2阳性乳腺癌患者在辅助治疗以后，依然有一部分复发风险还是比较高，这种情况下，我们也在探索在早期患者常规标准治疗以后，有没有可能通过吡咯替尼的靶向强化，使得患者的治愈率进一步提高。

 

此外，吡咯替尼目前主要针对的是HER2阳性的患者，是免疫组化三个加号或者基因扩增的患者，但在传统意义上的HER2阴性患者里，有一小部分可能因为HER2通路异常的活化，也就是突变，导致通路活化。理论上说，这一部分患者即便是HER2阴性，给予抗HER2治疗也有一定的效果，这样的患者比例大概在3%~5%左右。针对这部分患者我们前期做了一个Ⅱ期临床研究，用单药来试验有效率能达到40%，临床获益率能到60%，是很不错的结果。

 

而除了乳腺癌以外，实际上还有很多肿瘤是跟HER2是相关的，包括胃癌、头颈部肿瘤、膀胱癌，肺癌等。刚才说到的HER2低表达，但是有异常活化的，在肺癌里大概也有3%~5%左右的人群是属于HER2突变的。这一群体目前用吡咯替尼来治疗依然可以看到获益的结果。所以未来，吡咯替尼不仅是可以应用在HER2阳性的晚期乳腺癌，在早期乳腺癌、局部晚期乳腺癌都可以有较大获益，甚至对于HER2阴性的一部分乳腺癌和乳腺癌以外的瘤种，有可能还有一定的临床获益。

 

专家简介

 

马飞

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任

医学博士，主任医师，教授、博士生导师

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员

国家卫生健康委员会青创中心青年导师

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主任委员

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主任委员

中国医促会乳腺癌青委会主任委员

北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会主任委员