肺癌是最常见的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤死亡率的18.4%。非小细胞肺癌(NSCLC)发生率约占整个肺癌的80%~90%。近年来，包括EGFR等驱动基因的发现，使肺癌的治疗发生了翻天覆地的变化。与EGFR基因相似，HER2突变也是ERBB2家族 的一员，但在肺癌中，针对HER2突变的治疗探索却非常少。HER2扩增或过表达在乳腺癌中是非常重要的标志物，患者可以从曲妥珠单抗的治疗中获益。但是，在肺癌中，携带HER2扩增或过表达的患者，并不能从化疗联合曲妥珠单抗的治疗中获益。临床前研究显示，HER2突变而不是扩增/过表达，有可能与肺癌发生的相关性更好，

 

当前，NCCN指南仅把TDM-1作为HER2突变的晚期NSCLC治疗的2A类推荐。在晚期肺癌中，HER2突变约占1%~4%，但这部分患者并没有相应的靶向治疗。吡咯替尼是一款针对HER1/2及HER4的小分子酪氨酸激酶抑制剂。基于前期研究，吡咯替尼联合卡培他滨已经被批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌患者，本研究旨在探索吡咯替尼在HER2突变的晚期肺癌患者中的疗效及安全性。

 

这是一项开放标签、多中心、单臂II期临床研究。共纳入中国13家研究中心。入组患者为18~75岁、组织病理学确诊的局部晚期或转移性NSCLC患者并携带HER2基因突变，患者应接受至少一种含铂双药治疗以后出现疾病进展，允许术后辅助治疗6个月内复发的患者入组，所有患者PS评分0~1分，且至少有一个可测量病灶。既往接受过针对HER2治疗的患者不允许入组，研究允许无症状脑转移的患者入组。符合入组标准的患者接受吡咯替尼400 mg/d的治疗剂量，每21天一个周期。治疗应持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受不良反应或患者撤销知情同意。

 

前24周期，每6周进行一次疗效评估，随后每9周进行一次疗效评估。本研究主要终点为独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点为研究者评估的ORR，反应持续时间、PFS、OS及安全性等。

 

从2016年10月至2018年12月，共计86例携带HER2突变的患者接受筛查，60例患者入组。患者中位年龄57岁，96.7%的患者携带远处转移，41.7%的患者既往接受过至少2种治疗方案，没有患者接受过免疫治疗。患者突变类型如下：20外显子12个碱基对插入突变(71.3%)，G776突变(12%)，20外显子9个碱基对插入突变(8.3%)，V777L突变(1.7%)，L755P突变(6.7%)。中位随访时间为11.7个月，81.7%的患者停止治疗(图1)。

 

图1. 患者的部分基线资料

 

疗效：独立评审委员会评估的ORR为30%，均为PR，DCR为85%，中位反应持续时间为6.9个月；研究者评估的ORR为31.7%，均为PR，反应持续时间为7.0个月(图2)。

 

图2. 独立评审委会员会评估的瀑布图

 

独立评审委员会评估的中位PFS为6.9个月，12个月PFS率为22.5%，研究者评估的PFS为6.9个月(图3)。数据截止时，50%的患者出现死亡事件，中位OS为14.4个月，12个月OS率为69.1%。

 

图3. 独立评审委员会评估的PFS

 

在预设的亚组中，所有患者均可以从吡咯替尼的治疗中获益，不同突变类型的患者疗效如下：44例携带20外显子12个碱基对插入突变患者的ORR为27.3%，6例携带G776突变的患者ORR为16.7%，5例携带20外显子9个碱基对插入突变患者ORR为60%，1例携带V777L突变的患者为PR，4例携带L755P突变的患者ORR为25%。共有12例患者基线出现脑转移，有脑转移和无脑转移的患者，独立评审委员会评估的ORR分别为25%和31.3%，中位PFS分别为5.5个月和6.9个月，既往接受过至少2种方案的患者与其他患者相比，ORR分别为44%和20%(图4)。

 

图4. 患者的亚组分析

 

安全性：全组患者中位治疗周期数为10，98.3%的患者出现了任何级别治疗相关的不良反应，其中3度和4度不良反应发生率分别为26.7%和1.7%，具体包括：20%的患者出现3度及以上腹泻，1.7%的患者出现3度及以上恶心和ASP升高，1.7%的患者因治疗相关不良反应导致治疗中止，21.7%的患者出现治疗中断，3.3%出现严重不良反应(图5)。

 

图5. 患者的安全性数据

 

 

吡咯替尼二线及以后治疗HER2突变的晚期NSCLC患者，具有良好的抗肿瘤活性及可接受的安全性。

 

参考文献：

Zhou CC et al. J Clin Oncol. 2020 Jul 2;JCO2000297.

DOI: 10.1200/JCO.20.00297.

文献来源

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32614698/