陈文明教授

 

充分的疾病评估对RRMM患者的治疗尤其重要，需要对RRMM患者进行完善的病史询问、体格检查以及骨髓瘤相关器官功能损伤表现（SLiM-CRAB）的检查。

 

所有患者在复发时均应进行MM相关检查以明确是侵袭性还是惰性复发：①根据检测指标定义为疾病进展或者复发；②根据疾病生物学行为定义分为非侵袭性复发及侵袭性复发。

 

2020修订版指南第一次在复发MM患者的治疗原则中增加了“首次复发”部分，其治疗目标是获得最大程度的缓解，延长PFS。考虑到复发时间评估的不确定性，新版指南去除了6个月、12个月复发的时间界限。即使患者在1~2个疗程就获得较深程度的缓解，再诱导的疗程数至少应为6个。适合自体干细胞移植患者，需考虑挽救性自体造血干细胞移植（ASCT），换用新的作用机制或新的联合化疗是合适的治疗选择。若一线治疗疗效显著，缓解持续时间（DOR）≥18个月或者无治疗间期（TFI）≥6个月患者，可考虑使用既往的化疗方案再治疗。高危及侵袭性复发患者，考虑3~4药方案，包含蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂/地塞米松，或再加抗CD38单抗。对蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节剂耐药的患者，可选用抗CD38单抗联合化疗。高危年轻患者且有HLA配型相合者，可考虑异基因造血干细胞移植；如果有新药的临床试验，建议参加临床试验。

 

对于≥2线治疗复发，对大多数化疗方案或多种药物耐药，其治疗目标以控制疾病、缓解症状、提高生活质量为主。选择应该至少包含1种未用过的药物。抗CD38单抗联合来那度胺、地塞米松或者联合硼替佐米、地塞米松，CAR-T临床试验也是应该考虑的治疗方案。此类患者即使再次达到缓解，应该考虑持续治疗到疾病进展或不能耐受副反应为止。

 

目前RRMM的治疗仍然是一个挑战。一般在制定治疗策略中需要依据患者的年龄、一般状态、并发症、类型、既往治疗的有效性和耐受性、以往经历了几线治疗、目前哪些治疗可用、复发间隔和复发类型（生化复发还是临床复发）等情况进行综合判断。

 

新版指南推荐，非侵袭性的无症状的生化复发，由于疾病进展速度缓慢，严密观察，建议3个月随访1次。若患者出现指标快速进展的生化复发、症状性复发或侵袭性复发，需要启动治疗。对于生化复发或惰性复发，如果患者强烈要求治疗，可以先增加维持治疗药物的剂量。

 

复发患者如有符合入组条件的临床试验，首先推荐加入临床试验。伊沙佐米、硼替佐米、来那度胺、沙利度胺目前仍是RRMM治疗的关键药物，常与蒽环类、烷化剂、糖皮质激素联合使用；可以在此基础上联合抗CD38单抗。伴有浆细胞瘤的复发患者，使用含细胞毒药物联合新药的治疗，比如地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂±硼替佐米（DCEP±B）；地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（DT-PACE±B）。治疗达到缓解后需要行局部放疗。如果浆细胞瘤压迫神经，也可以考虑先手术再化疗及放疗。

 

原发耐药MM的治疗，换用未用过的新方案，如能获得PR及以上疗效，条件合适者应尽快行ASCT，符合临床试验者，进入临床试验，尤其是CAR-T临床试验。三药方案优于两药方案，DRd方案被认为是RRMM最强的治疗方案。

 

ASCT或异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是治疗RRMM的重要手段。一般建议对复发的患者再次诱导缓解后行ASCT或Allo-HSCT。

 

CAR-T研究蓬勃发展，为RRMM患者的治疗提供了新的选择，但现有的CAR-T治疗仅限于临床试验，主要用于多药耐药、多线复发的MM患者。今后CAR-T是否可用于移植后清除MRD或替代ASCT尚待临床试验验证。双次CAR-T或双靶点CAR-T研究正在兴起，仍需要以单靶点CAR-T对照的研究，其是否具有优越性（包括疗效及安全性）有待探讨。

 

总结：新版多发性骨髓瘤诊治指南对复发性MM的诊断评估、治疗时机的选择、不同临床背景下疾病治疗的总体原则，自体及异体移植在RRMM治疗中的应用，高危因素的识别、分层治疗方面都提出了详实的指导性建议。新型CAR-T疗法的蓬勃发展，有望为复发难治MM的治疗带来希望。

 

牛挺教授

 

复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗虽然在过去十年中取得很大突破，但仍然难治。结合最新进展及临床实践，2020版中国多发性骨髓瘤诊治指南对RRMM治疗相关部分做出更新。四川大学华西医院牛挺教授对此进行了总结与点评。

 

牛挺教授：新版指南强调，①选择含CD38单抗的药物方案患者，需注意其对输血流程的影响，用药前注重血型检测。②治疗方案应该考虑患者复发的时间，如6个月以内复发，应尽量换用与复发前不同作用机制药物组成的方案，考虑到复发时间评估的不确定性，新版指南去除了6个月、12个月复发的时间界限。③增加达雷妥尤单抗联合用药方案，如达雷妥尤单抗联合来那度胺/地塞米松（D-Rd）或硼替佐米/地塞米松（D-Vd）。④新版指南推荐复发患者首先选择CAR-T试验。

 

牛挺教授：与欧美国家相比，我国RRMM患者存在高肿瘤负荷、合并症多、全线治疗存在剂量或疗程不规范的问题，往往把临床复发作为治疗时机。另外，中国造血干细胞移植患者比例偏低，能够进入临床试验的比例偏低。RRMM的缓解率低，疾病进展快，生存期更短。

 

牛挺教授：需要综合考虑疾病及患者、治疗相关因素。治疗的选择需要依据患者的年龄、一般状态、并发症、类型，既往治疗的有效性和耐受性、以往经历了几线治疗、目前哪些治疗可用、复发间隔和复发类型（生化复发还是临床复发）等情况进行综合判断。另外，医保和费用也是重要的考虑因素。根据RRMM的异质性，选择新的治疗方案时需要遵循以下的几点原则：①初始治疗患者的生物学缓解和持续的时间；②三药联合优于两药方案；使用新的作用机制的药物进行联合用药；③选择药物时综合考虑用药风险和患者的疾病状态、年龄、合并症等因素；④难治患者需考虑全线治疗及全线治疗的残留毒性。对于RRMM达到最大缓解时建议选用一种或一种以上的维持治疗，直至疾病进展或者患者不能耐受。

 

牛挺教授：随着中国社会经济腾飞和进步，新型药物可及性增加，多种新机制药物如伊沙佐米、达雷妥尤单抗等先后上市为多发性骨髓瘤的治疗提供了更多的选择。对于MM初始复发和多线复发而言，进行联合方案的选择用药有差异。对于初始复发的MM患者，尽量选择新的作用机制药物，以获得最大缓解，提高无病生存率。对于多线复发MM，治疗目标是最大程度上改善患者的临床症状，进而获得临床获益。对于不同复发程度患者，谨慎选择治疗药物。来那度胺和硼替佐米联用纳入医保报销范畴，成为许多初始治疗患者的用药方案。选择新的作用机制的药物时，尽量规避多种药物不良反应的叠加。需特别注意单抗类药物感染的风险。综合来看，目前药物选择增多，临床决策时，仍需综合考量临床疗效和安全性、是否医保报销等多种因素灵活选择。