5月20日，来自多家医疗中心的肺癌领域专家齐聚线上，针对EGFR、ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）慢病化管理进行探讨。会议由浙江省肿瘤医院范云教授担任主席，黑龙江省精准医学中心孟宏学教授、河南省肿瘤医院王启鸣教授和中国医学科学院肿瘤医院段建春教授针对肺癌融合基因检测、EGFR靶向序贯策略和ALK-TKI治疗优化等话题作报告，四川大学华西医院宫友陵教授、江苏省人民医院刘凌翔教授和中国人民解放军总医院吴志勇教授将针对临床关注的一些问题分享建议。

 

范云教授担任主席

 

孟宏学教授带来题目为“肺癌融合基因检测”的精彩演讲。在肺癌领域，ALK、ROS1、RET及NTRK等融合基因约占整个NSCLC的12%-15%。针对ALK融合，目前国内常用的检测技术包括免疫组化、FISH、荧光定量PCR及NGS，其中免疫组化是较为快捷的初筛的方法，金标准仍是FISH检测，RT-PCR较为廉价快捷，而多基因的联合检测是NGS检测的优势。

 

ROS1融合约占1-3%，目前，免疫组化的检测方法仍然不适用于ROS1融合阳性的NSCLC患者，常规通过FISH、RT-PCR或NGS进行检测，但需要注意的是，NGS检测由于存在插入点重复序列，影响NGS检测时的Mapping结果，可能导致假阴性出现。

 

王启鸣教授带来题目为“EGFR突变阳性晚期NSCLC患者续贯治疗优化”的精彩演讲。EGFR突变的晚期NSCLC患者治疗有一代/二代/三代EGFR-TKI单药及联合治疗策略等，一线选择哪种药物和方案能够延长患者的OS？

 

ARCHER 1050研究提示，达可替尼较一代EGFR-TKI可以带来PFS及OS的双重获益，随着随访时间的延长，患者的OS获益更加明显，且19Del和21L858R亚组中，达克替尼都能延长无进展生存时间，并将PFS获益转化为OS获益。FLAURA研究提示，三代药物一线应用相比一代TKI延长6.8个月的OS（38.6 vs. 31.8），疾病死亡风险降低20.1%；ARCHER 1050研究中达可替尼相比一代TKI延长7.1个月OS（34.1 vs. 27.0），降低死亡风险25.2%。亚组分析显示，三代药物未能给亚裔亚组带来OS的改善，这与达可替尼不同。因此，达可替尼是目前唯一在亚洲亚组有OS获益的EGFR-TKI类药物。

 

联合治疗结果如何呢？NEJ009及来自印度的两项前瞻性研究发现，吉非替尼联合化疗可以改善患者的OS，但3度及以上不良反应明显增加，两组之间的发生率分别为65%和75%，而包括JO25567等研究均显示，联合血管靶向带来的PFS获益未能转化为OS的获益，且3度及以上不良反应发生率增加。

 

因此，达可替尼及三代药物单药可以给患者带来PFS和OS的改善，但达可替尼可同时给携带21L858R突变和亚裔人群带来获益。联合治疗虽然带来生存获益，但严重不良反应发生率增加。

 

对现有可及药物进行合理排兵布阵，优化续贯治疗策略是进一步延长EGFR突变晚期NSCLC患者生存和实现慢病化的关键。研究发现，三代药物的耐药机制复杂，且后续治疗方案十分有限，FLAURA研究中，68%的患者在疾病进展后接受化疗。而一线接受达可替尼治疗后，50%左右的患者携带T790M突变；有研究显示，二代药物治疗后的获得性T790M突变相较于一代药物诱导的T790M突变同质性更高，这些患者有机会从后续三代药物治疗中获益；此外，真实世界的研究中也发现，一代药物和二代药物诱导的T790M突变的患者，接受三代药物治疗后的ORR分别为53.9%和82.9%，DCR率分别为72.4%和91.4%，PFS分别为8.9个月和15.6个月。因此，达可替尼强效起始，序贯三代药物的2+3方案可能是EGFR阳性晚期NSCLC患者的更佳续贯治疗策略。

 

段建春教授的报告题目为“从耐药机制看ALK-TKI的治疗策略优化”。ALK-TKI的耐药机制包括原发耐药和继发耐药。克唑替尼的耐药机制和二代ALK-TKI有所不同，而耐药机制可影响ALK-TKI的排兵布阵。

 

克唑替尼的耐药机制：研究发现，克唑替尼的生物学耐药机制中，ALK激酶域的二次突变比例大概为19%，其中主要以G1269A、L1196M等最为常见，顽固性G1202R突变较为少见，而且，克唑替尼所导致的耐药机制可以被二代药物有效克服；此外，克唑替尼耐药后转变为野生型的患者对二代ALK-TKI的治疗依然敏感。因此，以克唑替尼起始的“1+2续贯治疗策略”可对ALK-TKI物尽其用，从而给患者带来最大的获益；而多项基于大样本的真实世界研究也发现，以克唑替尼为基础的续贯治疗策略可以给患者带来7年以上的OS。

 

二代ALK-TKI的耐药机制：既往研究发现，二代ALK-TKI治疗后，二次突变的比例更高，更重要的是难治性G1202R突变的比例更高，此外二代药物耐药的脱靶风险更高。且研究发现，二代药物诱导的野生型耐药机制患者对劳拉替尼并不敏感。一线使用二代ALK-TKI，疾病进展后患者的后线治疗选择十分有限，部分耐药机制对三代劳拉替尼并不敏感，后线接受含铂双药化疗的效果非常有限。

 

最后，几位专家针对“EGFR阳性晚期NSCLC的用药选择和考虑因素”展开热烈讨论。

 

刘凌翔教授：一代药物虽然可以改善患者PFS，但并未给患者带来OS的获益，而达可替尼可以将PFS的获益转化为OS的获益；虽然化疗及抗血管生成治疗被逐渐边缘化，但后线治疗仍然有其地位。

 

吴志勇教授：目前，二代药物的循证医学证据较三代药物更丰富，尤其是ARCHER 1050亚组分析显示，21L858R突变亚组和亚裔亚组均显示了有临床意义的疗效改善；当然在进行药物选择的时候，还需要结合患者的具体病情做出个体化治疗策略。

 

宫友陵教授：随着二代测序的应用，越来越多的伴随突变被发现，患者的治疗策略应当是基于分子类型、肿瘤负荷、是否有脑转移等作出综合判断，选择单药或联合的治疗模式。未来，EGFR这条通路可能会细分分子亚型，进而优化临床管理。