* 文中所有“双靶”特指“赫赛汀®+帕捷特®”

 

 

《HER2阳性早期乳腺癌多临床决策点之辅助治疗的优化》

精彩回顾

 

多靶向药物的临床研究数据迭出，使HER2+eBC治疗从单一模式，向对患者分类而治，多临床决策点多靶向药物协同的治疗模式演变

 

抗HER2治疗的升阶演进与生存证据不断更迭为eBC临床治愈带来更强信心。虽然已进入精准医学时代，但我们可能才刚迈入门槛，还没有真正登堂入室。目前仍是依据肿瘤分子分型和临床分期，采用分类而治的方式，对早期患者直接手术之后选择辅助抗HER2治疗。对II/III期肿瘤负荷偏大的患者，推荐优先行新辅助治疗，依据新辅疗效分层选择延续原来的双靶治疗或者后续T-DM1辅助强化治疗，以改善患者生存。HER2+eBC靶向治疗从单一模式，向多临床决策点、多靶向药物治疗模式演变。

 

不同临床研究多维度证实双靶对高复发风险人群的风险管控在早期系统治疗中发挥稳定：

 

APHINITY6年数据验证双靶对于具有高复发风险的HER2+乳腺癌获益明确

 

APHINITY研究6年随访结果显示，整体ITT人群持续获得显著获益，双靶辅助治疗HER2+eBC患者可进一步降低24%的复发风险，总体人群绝对获益接近3%，达到预期结果。特别对于LN+人群获益显著，复发风险降低28%，绝对获益达4.5%；对于LN-患者目前无差异，需要更长时间的随访，找到LN-患者中能够从双靶治疗获益的一些预测指标，比如肿瘤偏大、组织学分级3级、脉管浸润等，以进一步优化高风险HER2+患者的辅助强化治疗。双靶不仅继续保持HR-/HER2+患者降低复发风险的趋势，对于复发时间较晚的HR+患者，在中位随访74.1个月时也获得了具有统计学意义的生存改善。所以，无论激素受体状态（HR-或HR+），HER2+乳腺癌患者均能从双靶辅助治疗中获益。令人欣喜的是，双靶辅助治疗HER2+乳腺癌6年无病生存超过90%，且具有高复发风险的HER2+eBC患者均能从双靶治疗中获益。HER2+乳腺癌已经从曾经治疗效果最差的亚型，变成了如今治疗效果最好的亚型。APHINITY研究奠定双靶在高复发风险HER2+eBC标准治疗地位。

 

无论是APHINITY、KRISITINE、KAITLIN研究，双靶3年iDFS/EFS高达94.1%，获益始终如一，多维度证实双靶对于高复发风险人群的风险管控在早期系统治疗中发挥非常稳定，在不同临床研究中具有可重复性。

 

相对于曲妥珠单抗长期随访获益逐渐稀释，双靶6年iDFS绝对获益较4年数据进一步扩大，实现HER2+eBC长期风险管控

 

BCIRG 006研究中，ITT人群分析显示，单药曲妥珠单抗辅助治疗获益在5-6年时基本确立，随着时间推移，绝对获益逐渐减小；该研究长期随访中，对于LN+ ITT人群，单药曲妥珠单抗辅助治疗的获益在5-6年时基本确立，但随着时间推移，受到死亡相关因素竞争，使得绝对获益被稀释。而在APHINITY研究中，双靶辅助治疗在3-5年后绝对获益趋大，说明帕妥珠单抗的引入能降低远期复发；该研究长期随访中，对于LN+ ITT人群，双靶辅助治疗在3-5年后绝对获益趋大，与单靶辅助治疗获益进一步拉开差距。“希望的趋势线”提示双靶对于高复发人群的风险管控长期有效。

 

双靶新辅助达到pCR的患者，辅助治疗阶段完成双靶18周期的治疗最大程度帮助患者实现eBC治愈

 

对于高复发风险患者，通过新辅助治疗证实对HER2通路抑制有效的患者，如果采用双靶新辅助治疗，应该在辅助治疗中继续采用双靶方案进行维持。对于新辅后non-pCR患者，NCCN指南中提到，有残余病变且不能耐受T-DM1的患者，则应使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗完成一年抗HER2靶向治疗。从总体卫生经济学及其他方面考量，双靶能带来当前可比方案中最优QALY的提升。双靶方案的早期系统治疗相比曲妥珠单靶能够显著提升1.08 QALY，整体高于所有晚期癌种治疗新药相对于现有治疗的提升。提示追求治愈的癌症早期治疗方案带给患者的获益相对于延长生存的晚期治疗方案，意义更加重大。新辅助治疗达到pCR的患者，双靶贯穿整体早期系统治疗，最大程度实现治愈。

 

充分利用新辅助治疗窗口，精准筛选治疗人群、探索耐药模式，可能为将来新的临床决策点的形成提供科研思路

 

HER2+eBC辅助治疗决策点面面观

 

会后，围绕HER2+eBC辅助治疗多临床决策点，《肿瘤瞭望》特邀中南大学湘雅医院王守满教授、西安交通大学医学院第一附属医院任予教授、河北医科大学第四医院周涛教授、宜兴市人民医院陈翔教授、广西医科大学附属肿瘤医院韦薇教授，结合个人临床实践和思考，分享了自己的观点。

 

《肿瘤瞭望》：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗均已进入医保，让更多患者实现可及。对HER2+eBC辅助治疗单靶/双靶的选择，您更侧重哪些因素的评估？

 

 

王守满教授：HER2+eBC辅助治疗方案选择单靶/双靶需综合考虑患者具体情况，结合TNM分期、术后复发转移风险等信息判断，比如肿块大于2cm、脉管侵犯、淋巴结转移、患者年龄及对药物耐受程度等高危因素，对于高复发风险患者，建议选择双靶方案。

 

陈翔教授：医疗费用是中国绝大多数患者需要重点考虑的问题，帕妥珠单抗进入国家医保目录后可明显减轻患者经济负担，增加了患者的治疗选择。在临床实践中，在选择HER2+乳腺癌患者术后辅助治疗方案时，也同样会综合考虑以下几个因素：LN+、肿瘤大小、Ki-67较高、分期分级较高、脉管浸润、患者年龄，如果判断为高复发风险的患者，推荐使用双靶辅助治疗。

 

《肿瘤瞭望》：双靶联合化疗应用于高复发风险的HER2+eBC患者辅助治疗已成为国内外指南的标准推荐，在所联合的化疗药物上，您更倾向于选择何种药物，为什么？HER2+eBC患者在双靶新辅助治疗pCR后，后续辅助治疗是考虑继续双靶还是单靶治疗？

 

 

任予教授：第一，对于HER2+eBC术前未行新辅助治疗的患者，经典的紫杉醇和卡铂联合双靶可用于LN+、肿瘤负荷较高的患者；也可采用紫杉醇单药联合双靶的方案。

 

第二，对于HER2+eBC术前进行了新辅助治疗后non-pCR的患者，KATHERINE研究推荐T-DM1，PEONY研究中提示双靶治疗获益更大，但均未提及联合化疗药物，需进一步探索。

 

第三，在应用双靶方案时，需关注心脏毒性，通常不会选择与蒽环类药物联合。但对于HR+、HER2+的乳腺癌患者，腋窝淋巴结转移较多，患者年龄≤70岁，仍会考虑联合蒽环类药物，如EC-T联合双靶方案。

 

根据个人临床经验，如果患者肿瘤大于3cm、LN+，肿瘤负荷较大，则倾向选择紫杉醇和卡铂联合双靶的治疗方案，以提高患者DFS和OS，但双靶联合何种化疗药物仍需根据患者实际情况进行选择。HER2+eBC患者在双靶新辅助治疗pCR后，后续辅助治疗应继续使用双靶方案。

 

《肿瘤瞭望》：从17年的APHINITY到19年的KRISTINE以及ASCO上最新公布的KAITLIN，双靶早期临床研究3年iDFS稳定在94.1%~94.2%，您如何看待这3个大型研究数据的数据重叠？

 

周涛教授：APHINITY研究中所有HER2+患者，术后辅助双靶治疗，3年iDFS达94.1%，而在KAILTIN研究中，双靶辅助治疗3年iDFS达94.2%，KRISTINE研究则是从新辅助到辅助，全程采用双靶治疗3年EFS达94.2%。以上循证医学证据提示，双靶早期临床研究3年iDFS稳定在94%，获益始终如一，多维度证实了双靶对高复发风险人群的风险管控在早期系统治疗中发挥非常稳定，而且在不同的临床研究中具有可重复性。

 

《肿瘤瞭望》：对于新辅助治疗后non-pCR的HER2+eBC，当患者因为经济等原因没有条件使用T-DM1时，还有哪些措施可供选择？

 

 

韦薇教授：虽然目前已有多种抗HER2药物可供选择，但HER2+患者在新辅助治疗后non-pCR仍然不低。NeoSphere研究显示，双靶新辅助治疗的pCR率仅45%，其他新辅助临床研究中双靶治疗的pCR率更高，是因为完成了足疗程的新辅助治疗。面对non-pCR的患者，KATHERINE研究显示，T-DM1强化辅助治疗后患者疾病复发、死亡风险较曲妥珠单抗降低43%，从而成为标准选择。虽然T-DM1已于今年初在国内上市，但很多患者因经济等原因仍然没有条件使用，这种情况下，我们会根据CSCO BC 2020版指南的推荐选择双靶方案。

 

专家简介

 

王守满副教授

中南大学湘雅医院乳腺科主任

湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委

湖南省医学会普通外科专业委员会乳腺甲状腺学组副主委

主持省级课题两项，参与省级课题5项，以第一作者发表论文4篇，其中medline 3篇，CSCD1篇，参编专著1部

 

专家简介

任予教授

主任医师、硕士研究生导师

西安交通大学第一附属医院乳腺外科 副主任

陕西省保健协会乳腺疾病专业委员会副主任委员

中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员

中国医师学会乳腺外科委员会青年委员会委员

陕西省医学会肿瘤学分会常委

陕西省保健协会健康巡讲团专家委员

 

专家简介

周涛教授

主任医师、医学博士、硕士生导师

河北省乳腺中心病区副主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会

中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组青年委员

中华医学会外科学分会乳腺癌学组青年委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员

河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会副主任委员

河北省医学会肿瘤分会乳腺癌专业委员会委员

 

专家简介

陈翔教授

副主任医师、医学博士

宜兴市人民医院甲状腺乳腺外科科主任

江苏省“科教强卫”青年人才

江苏省“333”工程第三层次培养对象

江苏省抗癌协会第一届甲状腺癌专业委员会青年委员

2011年参加韩国首尔延世大学附属Severance医院甲状腺乳腺专科医生培训

2013年德国海德堡大学附属医院研修甲状腺乳腺外科

 

专家简介

韦薇教授

医学博士、主任医师、硕士生导师

广西医科大学附属肿瘤医院乳腺外科二病区主任

中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会青委会委员

广西抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

广西抗癌协会肿瘤心理学专业委员会常委

广西抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员

广西医学会乳腺病学分会委员会委员

广西医学会肿瘤生物靶向治疗学分会委员会委员

曾到美国Moffitt Cancer Center乳腺外科和University of South Florida学习交流