5月16日，来自全国各地的7位肺癌领域专家齐聚“瞭望塔台”，围绕“呼吸最前线：聚焦晚期NSCLC一站式精准诊疗”展开对话。浙江大学医学院附属第一医院周建英教授担任会议主席，山东大学齐鲁医院上官红教授、浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授和郑州大学第一附属医院陈瑞英教授针对EGFR阳性晚期NSCLC慢病管理和序贯治疗、ALK阳性晚期NSCLC序贯治疗优化作主题报告，东部战区总医院吕镗烽教授、北京协和医院张晓彤教授、福建医科大学附属协和医院陈丽敏教授针对临床热点和难点问题分享建议。几位教授碰撞出了怎样的思想花火？一起重温会议现况吧。

 

上官红教授的报告题目为“EGFR突变晚期NSCLC离慢性病还有多远”。肺癌早诊早治及靶向治疗、免疫治疗的开展，肺癌“慢病化”目标成功向前推进了一大步。目前，EGFR突变晚期NSCLC患者的OS是否得到大幅延长，离实现肺癌慢病化还有多远呢？

 

一代EGFR-TKI和二代药物阿法替尼没有带来OS的获益，达可替尼在ARCHER 1050研究中的OS为34.1个月，相比对照组显著降低死亡风险（HR=0.748），42个月的OS率两组分别为41%和33.6%；亚组分析显示，达可替尼能给亚裔人群、19del患者及21L858R突变的患者带来OS获益，OS分别为37.7个月（P=0.0457）、36.7个月（P=0.3021）和32.5个月（P=0.0203），减量至30/15 mg的患者OS达到42.5个月（HR=0.554），提示达可替尼减量不减效。FLAURA研究显示，奥希替尼的OS为38.6个月，比对照组延长6.8个月。达可替尼和三代药物突破了晚期EGFR突变患者的生存局限，使患者的OS超过30个月的瓶颈。

 

周建娅教授带来“EGFR突变阳性晚期NSCLC续贯治疗优化”的演讲。要实现肺癌慢病化，不能仅聚焦于某一阶段的治疗，而是制定最佳的续贯治疗策略，做好EGFR阳性晚期NSCLC的全程管理。

 

首先，在EGFR-TKI“三代同堂”情况下，选择哪种药物作为起始用药？达可替尼和三代药物能够给EGFR阳性晚期NSCLC患者带来OS获益。但在FLAURA研究中，三代药物在亚洲亚组和21L858R突变患者中未能显示出优势，而ARCHER 1050研究中，达可替尼可将亚洲亚组的疾病死亡风险降低24.1%（P=0.0457），在21L858R突变亚组相比一代EGFR-TKI延长9.3个月OS，死亡风险降低33.5%（P=0.0203）。

 

EGFR-TKI的耐药情况也会对治疗决策产生影响。三代药物的耐药机制非常复杂，接近一半的患者耐药机制并不明确，FLAURA研究中，三代EGFR-TKI耐药后，68%的患者只能接受化疗。而达可替尼耐药后，约一半患者可出现T790M突变，且二代药物的T790M克隆的同质性更高，突变丰度更高，意味着这些患者有更多机会接受三代药物治疗。因此，以达可替尼强效起始，序贯三代EGFR-TKI的2+3策略有助于维持更长的靶向治疗时间，或能带来更大OS获益。

 

ALK融合突变是除EGFR突变外的第二常见的突变类型，陈瑞英教授带来了题目为“ALK阳性晚期NSCLC续贯治疗优化”的精彩演讲。获得OS的延长是医患共同追求的重要目标之一，相比PFS，治疗时间（TD）与OS的相关性更好，或可以作为PFS的替代终点。那么，我们该如何延长ALK-TKI的治疗时间，使其物尽其用？

 

首先，克唑替尼和二代药物的耐药机制存在明显不同：①克唑替尼突变机制以off-target机制为主，on-target机制仅占20%左右，这其中G1202R的比例较低，多数突变可以被二代药物克服；而二代药物的耐药机制中，on-target比例更高，占到26%，比较难治的G1202R的比例更高；②克唑替尼耐药后，野生型患者对二代药物依然敏感，第二代ALK-TKI治疗后病情进展的患者，他们能够选择的方案十分有限；③与克唑替尼相比，二代ALK-TKI治疗后患者发生耐药脱靶的风险增加，旁路激活的比例增加，因此，从耐药机制来看，1+2的治疗策略可以更大程度延长ALK-TKI的治疗时间。

 

从循证医学的证据来看，以克唑替尼起始，序贯使用二代ALK-TKI的1+2方案可显著延长ALK阳性晚期NSCLC患者的OS。基于日本人的大样本回顾性研究中OS达到88.4个月，美国UCCC研究中，以克唑替尼为基础的续贯治疗策略带来了长达7.2年的OS；前瞻性研究PROFILE-1014中，这一策略的5年OS率约为75%。可见，以克唑替尼为基础的续贯治疗策略可实现ALK阳性NSCLC长期OS获益，OS可以长达7年。

 

报告结束后，几位大咖专家针对如何实现EGFR突变NSCLC慢病化管理及ALK-TKI耐药后的治疗策略进行讨论。

 

吕镗烽教授：“全程管理”的理念极为重要，这意味着在进行一线治疗决策的时候，需要考虑到患者二线及三线的治疗选择，脑转移及肿瘤负荷等因素均会影响最终的治疗决策；甚至医保政策及卫生经济学因素同样会影响治疗决策。临床没有一体适用的通吃决策，而是应该多方面考虑、多学科参与。

 

陈丽敏教授：合理的战略布局是实现慢病化的关键。EGFR和ALK两条通路的耐药机制是不同的。对EGFR这条通路，现有的数据发现，2+3的治疗策略优于1+3的治疗策略，而2+3与3+X治疗策略的比较，可能需要考虑到患者后续耐药对治疗决策的影响，达可替尼耐药后，约50%的患者有机会接受三代药物治疗，而三代TKI耐药后，68%左右的患者只能接受化疗；此外，还需要重视脑转移患者的治疗，从我个人的经验来看，二代和三代药物都有较好的治疗效果，2+3是很好的序贯治疗方案。在ALK通路方面，一代ALK-TKI的耐药机制可以被二代药物克服，而二代ALK-TKI的部分耐药机制可以被三代药物克服，因此这种1+2+3的策略，可以将内科医生手中的武器物尽其用，可能是更好的治疗策略。

 

张晓彤教授：目前，多项研究发现ALK重排晚期NSCLC患者的OS已经超过7年，患者接受的是克唑替尼为基础的续贯治疗策略。虽然克唑替尼的PFS仅有10个月左右，但这个时间并不代表患者真正的用药时间，部分患者在疾病进展后会继续使用克唑替尼直至疾病再次进展，此时的PFS2才是患者真正使用克唑替尼及获益的时间。此外，根据患者的耐药机制，选择相应的治疗策略可以获得更大的获益。

 

周建英教授：ALK-TKI“物尽其用”才能给患者带来进一步获益。早期诊断、精准治疗、个体化诊治有助于肺癌的慢病化管理。