首先，洪少东教授带来题目为“EGFR突变阳性晚期NSCLC离慢性病还有多远”的讲座。总生存期（OS）是衡量EGFR阳性晚期NSCLC治疗疗效的金标准，哪些药物和方案可实现延长OS的目标？

 

达可替尼及三代药物的使用，突破了EGFR阳性晚期NSCLC患者的生存局限：一代EGFR-TKI和二代药物阿法替尼的中位OS未能超过30个月，二代药物达可替尼在ARCHER 1050研究中获得34.1个月OS，优于一代药物的26.8个月OS，疾病死亡风险降低24%；亚裔亚组、19del亚组、21L858R亚组患者的OS分别为37.7个月、36.7个月和32.5个月，而减量至30/15mg组的OS甚至达到42.5个月，这意味着减量治疗可能不会影响疗效。FLAURA研究证实三代EGFR-TKI奥希替尼一线使用可以延长OS，研究组的中位OS达到38.6个月，显著优于对照组的31.8个月，但亚裔亚组与L858R亚组似乎没能看到显著获益。

 

合理续贯，优化EGFR靶向治疗的全程管理：ARCHER 1017研究发现，二代EGFR-TKI治疗耐药后，一半以上(53%)的患者携带T790M突变；在ARCHER 1050研究中，三代药物不可及，仅有9.7%患者序贯接受了多种三代EGFR-TKI治疗，序贯组的OS达到了36.7个月。如果更多患者能够接受三代药物治疗，OS或有可能会进一步延长。2+3序贯治疗是能够改善EGFR突变晚期NSCLC患者生存的合理序贯方案。

 

一代EGFR-TKI治疗后的耐药机制包括了靶点改变、旁路激活、表型转化及信号通路的激活等，针对不同机制需要采取不同治疗策略。TATTON研究发现，T790M突变阴性患者，奥希替尼基础上联合MET抑制剂的ORR可达到86%；若携带C797S突变，四代TKI类药物具有一定的疗效，但还需要进一步的临床研究予以证实；免疫治疗可以给TKI类耐药的部分晚期NSCLC患者带来一定程度的获益，但这一领域还需要进一步探索。

 

陶敏教授带来题为“赛领序贯，长7生存——1+2序贯治疗ALK阳性NSCLC奠定7年生存基准”的演讲。哪些因素会影响ALK阳性晚期NSCLC患者的长期生存？下面从耐药机制和循证医学证据角度来分析。

 

一代和二代ALK-TKI的耐药机制明显不同：克唑替尼的耐药机制中，ALK野生型突变占比60-70%，ALK再次突变比例占比仅为20%-30%，且二次突变以非G1202R突变为主，这些耐药机制多数可被二代药物克服；而二代ALK-TKI的耐药机制以二次突变为主，占比超过50%，且其中超过一半为G1202R突变；既往研究发现，相比克唑替尼，二代药物治疗后发生脱靶的耐药风险增加，这就意味着肿瘤细胞不再依赖于ALK这条通路，MET扩增的比例显著增加。因此，从耐药机制推测，一代ALK-TKI克唑替尼续贯二代药物可能是合理的治疗决策。那么以上理论是否有临床数据支持呢？

 

克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的OS数据：PROFILE 1014研究中，克唑替尼续贯ALK-TKI的OS相对更长，5年OS率达到75%。现实世界研究中，克唑替尼为基础的续贯治疗的OS达到47个月；甚至有研究发现，这一治疗策略的生存时间达到惊人的89.6个月；一项日本的真实世界研究中OS已经超过7年；UCCC回顾性研究发现，这一治疗策略可以为患者带来7.2年的OS。PROFILE 1001和1005两项研究中发现，部分出现缓慢进展的患者，继续克唑替尼治疗可以获益。基于此，包括NCCN及CSCO等指南均推荐，对于无症状或有症状的寡转移患者，继续克唑替尼治疗是可选择的策略之一。

 

樊慧珍教授系统梳理了ROS1阳性晚期NSCLC患者的诊断及治疗。ROS1融合定义了一类特殊的晚期NSCLC患者人群，发生率为2-3%，2007年首次发现，目前已经发现了包括CD74、GOPC等72种不同的突变类型。

 

克唑替尼是目前唯一经过NMPA批准用于治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者的靶向药物，2019年CSCO指南及NCCN指南均将克唑替尼推荐为ROS1阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗。克唑替尼在欧美和亚洲患者人群中都有良好疗效，PROFILE 1001研究整体人群的OS达到51.4个月，4年OS率达到51%；OO-1201研究是针对亚洲，尤其是中国人群的最大样本研究，ORR和中位PFS分别为71.7%和15.9个月，OS目前尚未达到。同时，克唑替尼治疗的耐受性良好，常见的不良反应包括视觉异常、恶心、水肿等，但多数为1~2级。

 

精准检测是进行精准治疗的前提。NCCN指南推荐ROS1应当与EGFR及ALK融合的检测同步进行。检测方法方面，我国专家共识推荐首选经过NMPA批准的RT-PCR检测试剂盒，其次是经过验证的FISH检测平台，IHC检测阳性的患者需进一步经过RT-PCR或FISH的检测确认。另外 NGS方法也可用于检测融合基因，到并非所有公司都有相应被批准ROS1检测的试剂盒。

 

讨论环节由杨哲教授主持，各位大咖围绕“如何优化晚期NSCLC患者的治疗及慢病化管理”展开了讨论。

 

张力教授：不同患者接受靶向治疗的疗效存在极大的差异，对于有合并突变的患者，靶向治疗的疗效往往较差，而遗传背景比较单纯的患者，治疗效果较好，这提示可能需要根据患者不同的遗传背景选择相应的治疗方案，同时，还要结合患者的依从性、耐受性等做出综合判断。临床管理路径的优化过程是一个循证医学证据积累的过程，也是既往策略被打破的过程。

 

裴俊教授：三代EGFR-TKI药物一线应用最大的问题是后续耐药机制非常复杂，除了MET扩增及C797S突变外，其他机制均非常分散。当然，随着新药物的研发，患者会有更多新的治疗手段，可能会给患者带来进一步获益。

 

杨哲教授：为了实现ALK突变阳性晚期NSCLC患者的长期生存，该如何优全程管理？

 

贲晓松教授：我分享两点个人经验：①ALK阳性晚期NSCLC的治疗，可采用一代ALK-TKI续贯后代TKI的治疗策略；②ALK-TKI尽量物尽其用，对于缓慢进展及寡进展的患者，可以在局部治疗的基础上继续原来的治疗方案。

 

裴俊教授：我同意贲晓松教授的观点，对于缓慢进展及寡进展的患者，可以在局部/联合治疗的基础上继续原来的治疗方案，联合手段可以是化疗，也可以是抗血管生成治疗；基于再次活检的精准治疗策略有可能会改善患者预后。