多发性骨髓瘤（MM）在生物学及临床上都具有明显的异质性，这使得其在疗效及预后方面差异极大。针对MM的异质性，临床需要建立起相应的预后分层体系来识别不同特征的MM，并最终指导治疗。细胞分子遗传学的迅速发展、新药和自体移植的广泛应用使得MM的预后分层模式几经演变。MM的预后因素主要可以归为3个大类：宿主因素、肿瘤特征和治疗方式以及对治疗的反应。①年龄是重要的宿主因素，年龄小于65岁且适合移植的患者首先推荐移植。年龄大于65岁的患者推荐进行持续的治疗。GA评分也是重要的宿主因素之一。②肿瘤特征亦十分重要。MM是具有异质性的肿瘤性疾病，应用不同的危险分层，有助于识别具有不同预后特征的个体。因此，采用分层治疗是必要的。目前的预后分层体系主要包括DS分期、ISS分期和mSMART。③治疗方式和对治疗的反应。基于上述各预后因素，建立简单、有效的MM预后分层体系，对MM预后的评估至关重要，尤其可以为MM个体化治疗提供良好策略，并可有效提高MM患者的临床疗效。

 

纵观MM预后分层系统的发展历程和演变，Durie-Salmon（D-S）分期和国际分期系统（ISS）是传统的MM预后分层系统。两者主要以患者各项生化指标为基础对疾病进行分层评估。D-S分期反映肿瘤负荷及疾病进程，Ⅰ到Ⅲ期能够反应肿瘤肿瘤负荷低→高，疾病进程早期→晚期。而随着MM治疗药物的不断更新，大剂量化疗和新药治疗方案的提出，可明显降低MM肿瘤负荷，使得D-S分期与MM患者生存期相关性较差。DS分期从生化的指标改变角度反应肿瘤负荷。而ISS临床分期是基于β2-MG和白蛋白水平的临床分期。

 

2005年IMWG综合全球17个中心的MM数据进行研究分析，提出β2-微球蛋白和白蛋白与MM患者的预后最为相关，因此提出ISS分期(International Staging System)。ISS分期和DS分期对于相同患者群OS的预后评估的对比分析发现，根据ISS分期的OS预后评估优于DS分期。但ISS不能用于MM的诊断以及意义未明的单克隆免疫球蛋血症（MGUS）和冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）的预后评估，仅适用于已确诊的有症状MM患者的预后判断。而临床上对于存在肾功能损害的患者，往往β2MG显著增高，因此ISS无法区分β2MG增高是与肿瘤负荷相关还是由肾功能受损引起的。对于接受自体造血干细胞移植的患者，ISS也不能提示这部分患者移植后的预后。因此，ISS分期系统来判定预后并不完美。后续研究结果显示，LDH升高提示初治和复发MM患者均预后不良。另外，细胞遗传学异常提示预后不良。

 

多项研究表明，细胞遗传学是MM最重要的预后因素。因此，2015年IMWG发布了R-ISS分期系统。在ISS基础上，增加两个指标：细胞遗传学和LDH，其中，细胞遗传学高危是指间期荧光原位杂交检出del(17p)，t(4;14)，t(14;16)。R-ISS分期系统具有更好的预后判断功能。

 

2007年，Mayo Clinic研究组建立并向国际推荐了基于细胞分子遗传学的mSMART预后分层标准，并于2011年进行了修订（mSMART2.0）。FISH目前是临床上最重要的细胞遗传学检测手段。细胞遗传学异常是浆细胞肿瘤进展的内在动力和最重要的预后评估指标。2016 Mayo Clinic mSMART危险分层中，高危组包括del17p、t(14；16)、t(14；20)、GEP提示为高危；中危组包括t(4；14)、13号染色体缺失或亚二倍体；低危组则包括其他遗传学异常如: 超二倍体、t(11；14)、t(6；14)。2019修订版Mayo Clinic-mSMART3.0，仅分高危组与标危组；也加入了“双打击”与“三打击”的概念。mSMART的“双打击”及“三打击”定义为具有高危组中任意两个或三个染色体异常的患者。梅奥mSMART 3.0进行更新，去除了原来的中危，重新将危险程度分为高危及标危，而原中危t(4;14)与1q+放入高危中。正式在高危预后中增加了“双打击”、“三打击”的危险预后，当患者同时具备多种高危染色体异常时，其被归于“多打击”范畴，属高危中的高。

 

2016 IMWG推荐以t(4;14)/17p13缺失为高危组指标；以无t(4;14)、17p13缺失和1q21扩增为低危组的指标。

 

2017 ESMO在新药时代，国际分期系统（ISS）已不能很好地预测生存。研究发现，细胞遗传学及乳酸脱氢酶（LDH）是独立于ISS之外的预后因素。结合ISS分期、细胞遗传学、LDH，新修订的ISS（R-ISS）具有更好的预后判断能力，对MM 患者的预后区分更加清晰、有效， 故在ESMO 最新版的MM 指南中得到了推荐，该指南还提出了基因表达谱（GEP）对于预后和治决策的意义。借助于GEP 芯片检测，将MM分为高危和标危2组，在此基础上设计了基于预后分层治疗方案，并进行随机对照前瞻性研究。但目前对于MM分层治疗仍处于起步阶段，尚常规用于临床。浆细胞的富集和鉴定、阳性阈值的确定是FISH检测MM遗传学异常应该重视的两个问题。

 

年龄是重要的宿主因素，可影响患者的预后。中国多发性骨髓瘤指南2017新增老年身心健康评估方案，2020继续沿用GA评分（Geriatric Assessment）。综合性老年人身心健康评估（Comprehensive Geriatric Assessment）中，应用最多的是日常活动（ADL、IADL）评分体系，其他还主要包括：患者体能状态（Karnofsky指数、ECOG评分）、营养状态（MNA-SF）、情绪状态（GDS）、智能状态（MMSE）、生活质量（EORTC QLQ C-30 [QoL]、SF-36）、合并症（CCI、HCT-CI）。对欧洲3项将GA评分应用于老年MM患者RCT进行荟萃分析，共纳入869例NDMM，患者的中位年龄74岁，>75岁占46%；ADL(6)、IADL(8)、CCI(0)，结果显示，GA评分与生存预后相关，亦与非血液学AE/停药率相关。另外，其他重要的预后影响因素还包括治疗反应深度、MRD。

 

MM是异质性疾病，需要联合多因素对患者进行预后评估和危险分层，MM细胞分子遗传学是未来构建MM预后分层的基石。FISH、GEP、SNP、多参数流式等新技术的运用，能识别出更多和MM诊断、预后相关的分子标记，使MM预后分层系统越来越完善。新药的不断应用也使得评估各种新药对MM高危遗传学因素的影响成为可能。目前，MM的精准预后分层仍然在研究探索中。随着治疗选择的增多，未来的情况将更加复杂，在临床实践及研究中应用标准化、统一的分期分层体系，并使之进一步优化，才能最终达到个体化治疗的目的。

 

《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020修订版）》精彩纷呈，吐故纳新，该指南的发布，对国内多发性骨髓瘤诊疗发展的推动作用不言而喻。中国医学科学院天津血液病医院邱录贵教授接受《肿瘤瞭望》专访，立足指南更新要点，回顾与预后评估系统发展史，向我们畅谈MM预后评估“那些事儿”。

 

邱录贵教授：中国多发性骨髓瘤诊治指南预后评估，宿主因素、疾病相关特征等均可能成为影响患者预后的因素。同种疾病对不同个体临床表现不同，亦有不同的预后转归；同一个体在疾病的不同阶段，亦有不同临床转归。因此，我们需要积极对多发性骨髓瘤患者进行预后评估，了解肿瘤负荷、预期疾病转归、进行个体化治疗，有助于改善临床结局。

 

邱录贵教授：让我们一起回顾多发性骨髓瘤预后评估系统发展历程。

 

Durie-Salmonplus分期（DS分期）是1970年代最早被提出的MM分期系统，结合患者临床表现、生化指标及影像学表现，将患者划分为Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期，再结合肾功能是否正常分为A/B组。自DS分期被提出以来，在临床工作中被广泛应用。该分期能够有效反应临床进程及肿瘤负荷。从临床预后效能角度来讲，Ⅲ期患者较Ⅰ/Ⅱ期患者预后差异明显，疾病转归不佳。

 

上世纪90年代，法国MM工作组发现，肿瘤生物学本质的遗传学异常是独立于DS分期的预后因素，进而建立了MM遗传学预后分层体系。t(4;14)、17p-是最早期被识别的高危细胞遗传学因素。随后，1q21扩增被证实为高危的独立预后因素。因此，法国MM协作组将t(4;14)、17p-、1q21扩增、血清β2-MG水平划分四组，建立RSS分期，进而推广全球。

 

由于遗传学检测成本较高，遗传学预后分层体系在发展中国家尚未广泛应用，推广受限。

 

IWG2011年通过对10 000多例MM患者数据进行回归分析发现，血清白蛋白水平，间接反映患者体能状态，血清β2-MG水平间接反映患者肿瘤负荷，血清白蛋白和血清β2-MG与MM患者的预后关系最为密切，因此，将两者结合建立了ISS分期。该预后分期指标评估易获得，有利于在基层医院广泛推广。截至目前，ISS分期仍是应用十分广泛的预后评估体系。

 

细胞遗传学和基因组学特点能够反映肿瘤细胞生物学特征，2016年国际多发性骨髓瘤工作组对2015年所开展的四项临床试验结果进行分析显示，LDH升高、高危细胞遗传学异常结合是影响MM预后的重要因素，因此，结合LDH水平和高危细胞遗传学异常提出了R-ISS分期，以指导临床。

 

ISS分期、R-ISS分期，国际不同MM诊疗中心提出自己的特色预后评估体系。梅奥中心提出了基于细胞分子遗传学的mSMART2.0、SMART3.0预后评估系统，结合遗传学、FISH检测、基因表达谱分析、浆细胞增殖指数进行预后分层。浆细胞增殖指数在临床工作中作为预后评价指标，可操作性不强，不易临床推广。

 

综合当前各大预后评估系统，推荐在我国各大三级医院将R-ISS分期用于临床工作。目前强调从高危型MM中识别超高危MM患者。具有以下特征的患者可定义为超高危MM：①R-ISS分期Ⅲ期，合并髓外浆细胞侵犯或诊断时合并浆细胞白血病；②p53缺失臂＞5%、基因检测显示p53突变者；③具有两个或两个以上高危型细胞遗传学异常者。

 

在R-ISS分期基础上，其他还需要考虑的宿主因素包括：疾病诊断时是否合并浆细胞瘤、浆细胞白血病，有无髓外侵犯，将高危患者进一步分层为极高危组。

 

在临床工作中，应用R-ISS预后分层评估MM预后转归需结合患者的临床特点。60%~70%MM患者属于R-ISS分期Ⅱ期。结合上述不同的临床指标，若R-ISS分期Ⅱ期合并1q21扩增、t(4;14)、17p-，或者合并髓外浆细胞侵犯，也可划分为高危组患者。因此，这种方法可早期识别R-ISS分期Ⅱ期中部分高危患者，启动干预治疗。

 

总之，多发性骨髓瘤作为一种比较常见的血液肿瘤，近十几年来治疗已经有了很大突破，随着国内药物可及性的提高，新药的不断应用，构建以MM细胞分子遗传学为基础的预后分层和治疗策略的完整架构，如何提高患者疗效成为重要话题。依据新版指南推荐，建立简单、有效的MM预后分层体系，精准预后评估，进行个体化治疗势在必行。