侯健教授

 

MM的发病过程是多因素促成的多步骤发展的过程。生发中心B细胞在某些因素作用下由于发生主要基因事件IGH异位/超二倍体扩增而形成克隆浆细胞，表现为单克隆丙种球蛋白病（MGUS）。在肿瘤微环境中，克隆性浆细胞异常增殖、分化，经历次要基因时间，拷贝数异常DNA低甲基化、获得性突变，进而出现冒烟型骨髓瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病。目前认为所有MM患者均有意义未明的MGUS阶段。冒烟型骨髓瘤是介于MGUS和活动性骨髓瘤的中间阶段。2020年《中国多发性骨髓瘤诊治指南》沿用2015年MM诊断标准，将诊断标准前移，特别提出“SLiM CRAB”和“超高危SMM”概念。

 

传统诊断标准对症状性骨髓瘤的诊断除了需要满足浆细胞和M蛋白量化的界值外，还需要由克隆性浆细胞增殖所导致的终末器官损害的证据，即CRAB症状，包括高钙血症（C）肾功能不全（R）、贫血（A）和骨质损害（B）。随着对骨髓瘤生物学特性的不断深入了解，以及实验室和影像学新技术包括PET-CT/MRI的应用，2015版中国MM诊疗指南参照2014年IMWG指南对MM诊断标准进行了重要更新，将骨髓克隆性浆细胞比例≥60%（S）、受累血清游离轻链（Li）与未受累血清游离轻链比值≥100、MRI检查发现局灶性病变部位＞1处（每处检查的病灶直径≥5MM）这3个超高危生物标志物作为活动性骨髓瘤的指标，与传统CRAB合并，形成了活动性骨髓瘤的“SLiM－CRAB”诊断标准。

 

冒烟型骨髓瘤是介于MGUS和活动性骨髓瘤的中间阶段，也是我们以前所谓的骨髓瘤早期；冒烟型骨髓瘤诊断标准迁移，超高危无症状性骨髓瘤的概念，其2年内进展为症状性骨髓瘤的概率高达80%左右，识别超高危SMM-生物标记十分必要。

 

(1)新增高危SMM标准之“S”：骨髓单克隆浆细胞比例≥60%；骨髓单克隆浆细胞比例≥60%的SMM患者，2年内进展为症状型MM的比例高达95%，中位进展时间仅7个月(95%CI：1.0~12.9)，因此应该尽早干预。

 

(2)新增高危SMM标准之“Li”：受累/非受累血清游离轻链比值≥100。受累/非受累血清游离轻链比值≥100与受累/非受累血清游离轻链比值＜100相比，中位进展时间（Time to progression，Median TTP）分别为 55 个月 vs. 15个月；1年疾病进展至MM发生率分别为 72%和28%。

 

(3)新增高危SMM标准之“M”：MRI检查出1处5 mm以上局灶性骨质破坏。希腊工作组对67例进行脊柱MRI的SMM患者(随访至少2.5年)分析发现，14%患者存在超过一个局限性病灶；2年内进展为MM的患者占69%；85%的患者3年内疾病进展。无脊柱MRI局灶性损害者，中位疾病进展时间为15个月。与该结果相似，海德堡工作组对149例SMM研究发现，42例(28%)发现局限性病灶， 23例(15%)超过一个局限性病灶，中位进展时间13个月，70%的患者两年内疾病进展。

 

出现BMPC≥60%、Iflc/uFLC≥100、MRI显示1处以上溶骨性骨质破坏，均提示SliMSLiM–CRAB，超高危的SMM应该被诊断为活动性MM，一旦确诊按照初治MM进行治疗。从CRAB到SLiM-CRAB，早期识别超高危的SMM并启动治疗，改善预后。

 

目前骨髓浆细胞比例的检测方法众多，可以应用骨髓涂片、骨髓活检和流式细胞学等方法。流式细胞学检测操作步骤多，可能造成浆细胞的破坏，进而影响检测的准确性。2020版指南在此基础上强调判断骨髓浆细胞比例应采用骨髓细胞涂片和骨髓活检方法而不是流式细胞术进行计数。另外，2020版中国指南中更新了无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）诊断标准，其中骨髓单克隆浆细胞比例范围10%~60%变更为10%~59%。

 

2020年中国MM诊治指南对多发性骨髓瘤的分型定义变化不大，按异常增殖的免疫球蛋白类型分类分为IgG、IgA、IgD、IgD、IgE、轻链型双克隆型不分泌型；轻链类型分为κ型和λ型。2020版指南分期和预后评估继续沿用2017版，运用Durie Salmon分期反映肿瘤负荷；ISS分期反映肿瘤预后。

 

MM需要与产生M蛋白的疾病相鉴别，包括意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、华氏巨球蛋白血症（WM）、POMES综合征、反应性浆细胞增多症、浆母细胞性淋巴、单克隆免疫球蛋白相关肾损害（MGRS）等。

 

早期识别高危冒烟型骨髓瘤十分必要，IgM型MGUS多进展为淋巴瘤，较少进展为多发性骨髓瘤，因此，2020版删除MM与可出现M蛋白的冒烟型WM和IgM型MGUS的鉴别。骨质破坏是骨转移的常见表现，部分实体瘤可存在骨质破坏同时合并单克隆免疫球蛋白增高，基于以上原因，2020版新增MM骨病与转移性癌的溶骨性病变的鉴别。

 

MGRS是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能损害需要肾脏活检证明。其中在MGRS诊断的肾脏活检方面，2020版指南强调对单克隆免疫球蛋白相关肾损害（MGRS）若出现肾功能损害时需要肾脏活检证明是M蛋白或其片段通过直接或间接作用所致，而非蛋白沉积病变所致（2017版）。

 

中国患者IgD比例高达6.5%，国外仅为1%~3%。由于我国患者中IgD型比例高于欧美国家，2017指南在诊断所需的基本检查中强调了“在轻链型患者加做IgD”，2020版中修订为“必要时加做IgD”；肝肾功能检查项目较2017版增加了尿酸的检查；继续强调尿蛋白电泳作为基本检查的重要性，与2017版一致。2020中国MM指南对MRI检查的具体部位（全身或局部包括颈椎、胸椎、腰骶椎、头颅）进行了推荐，且与2017版基本一致。

 

伴随新药的问世、检测手段的提高以及MM早期治疗获益证据的陆续出现，推动了MM的诊断与鉴别诊断进行更新。中国指南版本诊断和预后更注重疾病本质的细胞生物学的特点；沿用影像学检查在诊断中的作用，这可能对微小残留病灶的发现、为MM的疗效及预后提供更多价值。2020版中国MM诊治指南着眼国际前沿，同时立足国内现状，既全面、具体又简明清晰，助力中国MM的规范化诊疗。

 

傅卫军教授

 

多发性骨髓瘤（MM）是比较常见的恶性血液性疾病，属于浆细胞肿瘤，多发于中老年人，目前，我国已经正式步入老龄化社会，因此MM在我国的发病率将逐年上升。经过中国MM专家和临床工作者的共同努力，《中国多发性骨髓瘤诊治指南》（2020年修订）终于与大家见面了。针对2020年版《中国多发性骨髓瘤诊治指南》诊断及鉴别诊断的更新要点，上海长征医院的傅卫军教授就某些问题进行了解析。

傅卫军教授：2020版与2017版大同小异，在诊断和鉴别诊断方面，其特点主要体现在如下方面：

 

1. 新版指南诊断方面再次强调了IgD型MM的检测。由于中国MM患者IgD比例高达6.5%，远高于西方IgD型MM比例（1%~3%）。因此，重视该亚型的诊断对于中国MM诊疗具有重要意义。

 

骨髓浆细胞的比例可以采用涂片、骨髓活检以及流式来计算。新版指南明确提出，判断骨髓比例应采用骨髓细胞涂片和骨髓活检方法而不是流式细胞术进行计数。

 

2020版指南在无症状冒烟型骨髓瘤诊断标准中，对骨髓单克隆浆细胞比例范围变更为10%~59%，避免重叠。

 

2. 鉴别诊断方面，描述更加准确。

 

(1)删除与冒烟型WM及IgM型MGUS鉴别，两者已包括在MGUS的疾病范畴，无需单独鉴别。

 

(2)反应性浆细胞疾病往往不出现单克隆免疫球蛋白，在临床工作中仍需要与MM鉴别因此，需单独描述，而不是列为产生M蛋白的疾病相鉴别。另外，2017版指南将单克隆免疫球蛋白相关肾损害（MGRS）定义为M蛋白肾脏沉积所致，而2020版指南更新为M蛋白或其片段通过直接或间接作用所致。

 

(3)较为重要的要点是增添转移性癌的溶骨性病变。MM是老年性疾病，部分老年人存在MGUS，而老年人也是肿瘤的好发人群，重视骨破坏的病因十分重要。

 

傅卫军教授：MM是一种单克隆浆细胞疾病，因此，浆细胞的单克隆属性十分必要。通过对骨髓的浆细胞和M蛋白的克隆属性鉴定，有助于骨髓瘤诊断。M蛋白的单克隆属性与浆细胞的单克隆属性存在一致性，因此，2014年IMWG标准将M蛋白去除。大约5%左右不分泌型MM不具有M蛋白，但单克隆属性可通过浆细胞来鉴别，也是去除M蛋白诊断标准的原因之一。中国指南之所以选择继续保留M蛋白，主要是因为基层单位对M蛋白的单克隆属性鉴别上存在困难，保留M蛋白的鉴定可降低误诊率和漏诊率。

 

傅卫军教授：临床研究发现，3%~5%MM患者骨髓浆细胞比例<10%，少部分原因是检测因素或者操作不当所致。存在CRAB表现的MM患者骨髓浆细胞比例很少低于10%；若患者存在CRAB表现，而骨髓浆细胞比例低于10%，建议多部位穿刺，排除操作不当所致。另外，可结合骨髓活检，在溶骨性病变部位或者孤立浆细胞瘤部位寻找病理证据，以明确诊断。

 

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专家简介

 

侯健

上海交通大学医学院附属仁济医院血液科

国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员

中华医学会血液学分会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委

中国医师协会血液科分会常委、中国医师协会肿瘤科分会委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委、CSCO中国抗白血病联盟副主委

中国病理生理学会实验血液学分会委员

中国免疫学会血液免疫分会常委

上海医学会第10届血液学分会主委

上海免疫学会血液免疫专委会主委

中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委

 

傅卫军

海军军医大学长征医院血液科主任

亚洲骨髓瘤工作组成员

全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心主任

中华医学会上海血液分会委员

中国医师协会上海血液学分会委员

中国医药生物技术协会精准医疗分会委员

全军血液学专业委员会委员

上海免疫学会血液免疫专业委员会委员

上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会

《中国内科学年鉴》血液学专业编委