研究入组患者为cT1-4N0-3M0、确诊HER2阳性经新辅助治疗后存在乳腺或腋窝淋巴结残存浸润性肿瘤的患者，新辅助化疗要求至少6个周期（不少于9w的紫杉醇，允许使用蒽环和烷化剂，化疗均在术前完成），新辅助靶向治疗要求至少曲妥珠单抗9w（允许双靶）。患者术后12w随机分配至T-DM1组（3.6 mg/kg IV Q3W，共14周期）和曲妥珠单抗组（6 mg/kg IV Q3W，共14周期），主要终点为iDFS（预设的最终目标为3年iDFS率从曲妥珠单抗组的70.0%提高至T-DM1组的76.5%，HR 0.75）。

研究于2013年4月3日至2015年12月31日共入组了1486例患者（曲妥珠单抗组和T-DM1各743例），入组基线情况及ITT人群分层情况见下表。

 

2018年SABCS大会上报道了中位随访41个月的初次分析显示，相较于曲妥珠单抗组，T-DM1组患者的3年DFS率显著提高了11.3%（77.0% vs 88.3%，HR0.50，95% CI 0.39~0.64），乳腺癌侵袭性复发风险或死亡的降低了50%。

亚组分析可见，无论患者何种分期、HR表达状态、术前双靶或单靶、术后腋结状态均可从T-DM1辅助治疗中获益。对于新辅助治疗后腋结阴性、残存病灶≤1cm等肿瘤负荷较低的患者（ypT1a，ypT1b或ypT1mic 和ypN0），也能够从T-DM1治疗中获益（HR 0.60，95%CI 0.33~1.12）；此外，KATHERINE研究中有77例临床分期为T1cN0（T-DM1组45例），其中曲妥珠单抗组有6例患者发生iDFS事件，3年iDFS率为81%（26/32），而T-DM1组尚未发生iDFS事件。

 

在Loibl S.的一项探索性分析中，对KATHERINE研究中845例术前新辅助治疗前确定HER2阳性的手术标本进行进行复检，发现有70例术后为HER2阴性。在这些转阴的患者中，T-DM1组没有发生iDFS事件（n=28），而曲妥珠单抗组有11例发生iDFS事件（11/42）。

KATHERINE研究中T-DM1的不良事件与其以往用于治疗转移性疾病的研究相似。常见不良事件用包括血小板计数下降、肝酶升高和周围神经病变等，但大部分为1级或2级，减剂量或停药后可消退。Untch M也关注到了基线不良反应和既往化疗方案与T-DM1的关系，结果显示基线周围神经病变对使用T-DM1时的该事件发生率并没有影响，但需注意基线存在周围神经病变的患者持续时间更长、缓解率更低；此外，既往含铂方案，辅助治疗再使用T-DM1时的血小板降低发生率也会更高。

 

再者，部分患者术后进行了腋窝放疗（ART），是否也会影响生存获益以及毒副反应？Loibl S总结的数据显示，不管术后是否联合ART，T-DM1的iDFS获益是一致的，T-DM1+ART和曲妥珠+ART的3年iDFS为88.3%和77.4%（HR 0.50，95%CI 0.38~0.66），而无ART分别为88.2%和75.5%（HR 0.50，95%CI 0.27~0.93）。但在T-DM1基础上联合ART，可以增加出血、肺毒性和心功能不全（大多是低级别的）等风险。

其次，不管HR状态如何，T-DM1的iDFS获益也是一致的，HR阳性亚组患者中T-DM1和曲妥珠单抗的3年iDFS为90.7%和80.7%（HR 0.48，95%CI 0.35~0.67），而无ART分别为82.1%和66.6%（HR 0.50，95%CI 0.33~0.74）。

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基于KATHERINE研究，目前针对临床T2N0、T3N0和任何TN1-3的患者建立了斯坦福大学模型（SOC）策略，新辅助化疗联合曲妥珠或曲帕双靶，手术后病理确诊达到pCR的患者则继续给予曲妥珠或曲帕双靶辅助治疗，或放疗、内分泌治疗（如果HR+）；若未达到pCR，则给予T-DM1辅助治疗，或放疗、内分泌治疗（如果HR+）。

新辅助治疗对HER2阳性早期乳腺癌患者而言是一种非常好的治疗模式，治疗目的也逐渐从手术导向转变为疗效导向，尤其是在曲帕双靶模式下，此类患者的pCR率已有明显提高。但临床中仍有将近四分之一的患者不能达到pCR，即新辅助治疗后仍有残存病灶（Miller-Payne 1-4级），其相较于没有残存病灶（Miller-Payne 5级）的患者，疾病复发和转移的风险更高。

为了进一步降低non-pCR患者的术后复发转移风险，我们需要为患者提供更加强化的辅助治疗方案。这种策略在CREAT-X和KATHERINE研究中已经得到证实。对于HER2阳性的non-pCR患者，KATHERINE研究提示术后给予T-DM1辅助治疗，可较曲妥珠单抗辅助治疗提高11.3%的3年iDFS率，进一步降低了50%的复发风险。这样的强化辅助模式已经得到了国内外权威指南和临床医生的认可。

Charles E. Geyer教授在本次会议上进一步为我们总结了KATHERINE研究的亚组数据以及一些探索性分析。总体上无论non-pCR患者是何种分期、HR表达状态、术前双靶或单靶、术后腋结状态，均可从T-DM1辅助治疗中获益。大家可能比较关注的一个问题是，一些肿瘤负荷较小的患者是否也需要如此强化的辅助方案？我们可以看到，新辅助后腋结阴性、残存病灶≤1cm（ypT1a，ypT1b或ypT1mic和ypN0）的患者也有4.7%的iDFS绝对获益（85.3% vs 90%）；而初诊为T1cN0的患者中，T-DM1组患者仍未有iDFS事件，相较于曲妥珠单抗组的绝对获益达到了19%（81% vs 100%）。由此可见，对于non-pCR的HER2阳性患者，T-DM1相较于曲妥珠单抗在各亚组人群中的获益趋势是一致的。

基于该研究的积极结果，而且KATHERINE研究的中国人群获益趋势也是和整体人群是一致的，T-DM1已经在国内获批上市。在与全球同步实现可及之时，我们对此新型ADC药物仍缺乏足够的临床使用经验，需要注意几方面问题：一是要把握好用药适应症，目前国内用于早期辅助治疗的适应症主要是接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶患者；二是要掌握常见的不良反应，比如常见的血小板减低，可以通过集落刺激因子等进行防治；三是要有治疗的全局观，比如一些在新辅助治疗阶段已经或潜在发生的不良反应，包括周围神经病变、心脏毒性等，是否会在辅助治疗阶段显现出累积或延迟效应。

专家简介

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王海波教授

青岛大学附属医院，乳腺病诊疗中心主任，

博士生导师  

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国临床肿瘤协会乳腺肿瘤分会副主任委员

中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员

中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员

中国医学促进会乳腺整形分会常务委员

中国医师协会微创专业委员会乳腺分会副主任委员

山东省抗癌协会乳腺癌分会 副主任委员

山东省医师协会乳腺、甲状腺专业分会 副主任委员

青岛市医学会乳腺专业分会主任委员